黑色素瘤，这种恶性程度极高的皮肤癌，常常让患者及家属感到焦虑与绝望。尽管近年来免疫治疗取得了显著进展，但肿瘤内部的“乏氧微环境”却像一道无形的屏障，大大削弱了治疗效果，使得许多患者的抗癌之路充满挑战。好消息是，一项来自中山大学巢晖教授团队的突破性研究，为攻克这一难题带来了全新希望！他们创新性地设计出一种“自产氧”的纳米颗粒——Ir-MnII/III纳米颗粒，不仅能巧妙地逆转肿瘤内部的缺氧状态，还能通过一系列精密的生物学机制，协同启动多种抗癌通路，最终有望实现对黑色素瘤的强效光免疫治疗。这项刊登在国际顶尖期刊《ACS Nano》上的研究，为我们揭示了未来黑色素瘤治疗的新方向，为无数患者点燃了重生的希望之光。
黑色素瘤：狡猾的“皮肤杀手”与现有治疗挑战
黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，虽然在皮肤癌中发病率相对较低，但其恶性程度极高，容易发生淋巴结转移和远处器官转移，预后差。早发现、早治疗是关键，但一旦发展到晚期，治疗难度将显著增加。
黑色素瘤的危害不容小觑
黑色素瘤可以出现在身体的任何部位，包括皮肤、黏膜、眼部等。它具有生长迅速、转移广泛、对传统放化疗不敏感等特点。未经及时有效治疗，会严重威胁患者生命。因此，医学界一直在努力寻找更有效、更精准的治疗方案。
传统治疗的局限性与免疫治疗的瓶颈
对于早中期黑色素瘤，手术切除是主要的治疗手段。然而，对于晚期或转移性黑色素瘤，情况则复杂得多。传统化疗和放疗效果有限，且副作用大。近年来，靶向治疗和免疫治疗的兴起为黑色素瘤患者带来了新的希望。特别是免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂），通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，取得了令人瞩目的疗效。然而，并非所有患者都能从免疫治疗中获益，其中一个主要原因就是肿瘤内部复杂的微环境，尤其是“乏氧微环境”的存在。
肿瘤“乏氧微环境”：免疫治疗的幕后黑手
肿瘤细胞生长速度快，往往对氧气需求量大，但肿瘤内部血管生成异常，导致供血不足，从而形成缺氧（或称乏氧）环境。这种乏氧微环境不仅直接促进肿瘤的生长和侵袭，更重要的是，它会显著抑制抗肿瘤免疫反应。缺氧状态下，肿瘤细胞会分泌多种免疫抑制因子，例如上调缺氧诱导因子1α（HIF-1α）和程序性死亡配体1（PD-L1），这些分子会像“免疫刹车”一样，阻止免疫细胞识别和杀伤癌细胞，甚至将免疫细胞“策反”为肿瘤的帮凶。此外，许多光动力疗法（PIT）需要氧气才能产生活性氧（ROS）来杀伤肿瘤，但肿瘤内的缺氧环境会使得这类疗法效果大打折扣，甚至在治疗过程中进一步加剧缺氧，形成恶性循环。
中山大学创新突破：Ir-Mn纳米颗粒——缺氧肿瘤的“氧气供给站”
面对肿瘤乏氧这一“顽疾”，中山大学巢晖教授团队与广东药科大学冯韬副教授的联合研究团队，提出了一种全新的解决方案。他们设计了一种独特的Ir-MnII/III纳米颗粒，能够像一个精密的“智能武器”，在肿瘤内部精准发挥作用，扭转缺氧状态，并多重打击癌细胞。
(深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策)
自组装纳米颗粒：巧妙的设计原理
这项研究的创新之处在于其纳米颗粒的设计。研究团队将一种具有双光子响应特性的铱配合物（Ir-OH，作为光敏剂）与免疫佐剂锰离子（Mn离子）巧妙结合，通过精确控制气氛条件，实现了两者的配位驱动自组装，形成了这种新型的Ir-MnII/III纳米颗粒。这种纳米颗粒不仅结构稳定，更重要的是具备了“智能响应”的特性。
“pH-光级联响应”：精准打击肿瘤的关键
这个纳米颗粒最厉害的地方在于它的“pH-光级联响应”能力。想象一下，纳米颗粒就像一个带有智能传感器的“潜伏者”。当它进入酸性的肿瘤微环境（特别是肿瘤细胞内部的溶酶体环境，这里pH值较低）时，它会像收到指令一样，开始逐渐解离，释放出混合氧化态的锰离子（Mn2+/Mn3+）和光敏剂Ir-OH。接着，在特定波长（双光子）的光照下，这些被释放的活性成分才能被“激活”，精准地在肿瘤部位发挥作用。这种双重响应机制确保了药物的精准靶向，避免了对正常组织的损伤。
图1. 氧自给型纳米颗粒Ir–MnII/III NPs的制备方法
三重机制协同出击：纳米颗粒如何全面歼灭癌细胞？
Ir-MnII/III纳米颗粒的抗癌能力并非单一，它通过协同启动“自产氧逆转乏氧”、“诱导双重细胞死亡”和“激活cGAS-STING免疫通路”这三重机制，对肿瘤进行全方位的打击。
机制一：自产氧逆转乏氧，重塑免疫抑制微环境
这是该纳米颗粒最核心的突破之一。在双光子光照的激活下，被释放的Mn离子能够有效催化肿瘤细胞内部的“内源性自产氧”反应。这意味着纳米颗粒能够在肿瘤内部源源不断地产生氧气，从而显著逆转肿瘤的乏氧状态。当肿瘤环境不再缺氧时，那些导致免疫抑制的“幕后黑手”——HIF-1α和PD-L1的表达就会明显下调。这就像移除了免疫细胞上的“刹车”，让它们能够重新活跃起来，识别并攻击癌细胞，从而重塑肿瘤内部的免疫抑制微环境，为后续的免疫治疗打下坚实基础。
图2. 光照下Ir–MnII/III NPs逆转细胞内乏氧微环境并促进 ROS 生成
机制二：光动力+类芬顿反应，诱导双重细胞死亡（凋亡与铁死亡）
在自产氧的同时，纳米颗粒的另一个重要作用是高效诱导癌细胞死亡。Ir-OH光敏剂介导的光动力治疗（PDT）会在光照下产生活性氧（ROS），结合锰离子介导的“类芬顿反应”（芬顿反应能高效产生活性氧），两者协同作用，产生大量的ROS。这些过量的ROS会首先导致溶酶体膜透化（LMP），损害细胞内的“消化系统”。随后，Ir-OH会转移到细胞的“能量工厂”——线粒体，进一步破坏线粒体功能，同时激活两种重要的细胞死亡通路：
- 铁死亡（Ferroptosis）：这是一种新型的细胞程序性死亡方式，特点是铁离子依赖性的脂质过氧化累积，导致细胞膜损伤。纳米颗粒产生的ROS和锰离子都能有效促进铁死亡的发生。
- 线粒体凋亡（Apoptosis）：这是细胞的“程序性自杀”机制。线粒体损伤会触发凋亡信号通路，导致癌细胞有序地死亡。
这种“双管齐下”的细胞杀伤机制，能高效诱导免疫原性细胞死亡（ICD），促使癌细胞释放出损伤相关分子模式（DAMPs）。这些DAMPs就像“危险信号”，能够进一步警示和激活免疫系统，募集更多的免疫细胞参与抗癌。
图3. 乏氧环境中Ir–MnII/III NPs光动力激活线粒体凋亡和铁死亡的核心机制
机制三：激活cGAS-STING通路，放大全身抗肿瘤免疫
更令人兴奋的是，Ir-MnII/III纳米颗粒还能进一步放大抗肿瘤免疫效应。当线粒体在被纳米颗粒损伤后，会释放出线粒体DNA（mtDNA）。这种mtDNA在细胞内被免疫系统识别为“危险信号”，它会与纳米颗粒释放的Mn2+离子协同作用，激活细胞内的一个关键免疫通路——“环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路”。cGAS-STING通路是机体天然免疫的重要组成部分，一旦被激活，就会启动强烈的I型干扰素反应，从而诱导产生一系列抗肿瘤免疫效应因子，进一步增强免疫细胞对癌细胞的杀伤能力，实现全身性的抗肿瘤免疫响应。
图4. 乏氧环境中Ir–MnII/III NPs激活ICD和cGAS-STING通路实现抗肿瘤免疫
小鼠模型揭示强大疗效：原发与远端肿瘤均获显著抑制
这项研究不仅仅停留在理论层面，研究团队还在小鼠原位B16-F10黑色素瘤模型中，对Ir-MnII/III纳米颗粒的光免疫治疗效果进行了严格的验证。结果令人鼓舞！
生长抑制率（TGI）数据解读：希望的数字
在经过双光子照射后，这种纳米颗粒对小鼠体内的原发肿瘤和远端肿瘤的生长抑制率（TGI, Tumor Growth Inhibition）分别高达80.5%和83.7%。这意味着纳米颗粒不仅能有效控制原发肿瘤的生长，对身体其他部位可能存在的转移性肿瘤（远端肿瘤）也显示出强大的抑制作用。如此高的肿瘤生长抑制率，在临床前研究中是非常罕见的，预示着该疗法具有巨大的临床转化潜力，有望为黑色素瘤患者带来显著的生存获益。
免疫微环境的重塑：肿瘤战场的新变化
为了深入了解纳米颗粒如何发挥作用，研究人员还对小鼠近端瘤、远端瘤和脾脏的免疫细胞进行了流式细胞术分析。结果显示，Ir-MnII/III纳米颗粒能够显著促进树突状细胞（DC）的成熟——DC是启动免疫反应的关键“指挥官”；同时，它还能促进巨噬细胞向M1型极化——M1型巨噬细胞具有强大的抗肿瘤活性；更重要的是，它能显著提升细胞毒性T细胞（CTLs）的浸润——CTLs是直接杀伤癌细胞的“主力军”，并有效降低调节性T细胞（Tregs）的比例——Tregs是免疫抑制的“帮凶”。这些免疫细胞的积极变化，共同构成了全身性的抗肿瘤免疫响应，表明纳米颗粒成功重塑了肿瘤内部的免疫抑制微环境，使其转变为有利抗癌的“战场”。
图5. 原位小鼠B16F10黑色素瘤模型中Ir–MnII/III NPs双光子光照后的抗肿瘤效果
图6. 原位小鼠B16F10黑色素瘤模型中Ir–MnII/III NPs的光免疫治疗逆转免疫抑制微环境能力
高度安全性：未来临床应用的基础
除了卓越的疗效，这项研究还初步证实了Ir-MnII/III纳米颗粒具有良好的生物安全性。在小鼠模型中，并未出现明显的体重下降或器官损伤。这一点对于未来将此疗法推向临床应用至关重要。只有在确保安全性的前提下，才能进一步开展人体试验，最终惠及广大患者。
MedFind展望：点燃未来治疗的希望之光
这项由中山大学巢晖教授团队带来的研究，无疑为黑色素瘤的光免疫治疗领域注入了新的活力，也为我们理解和攻克肿瘤乏氧难题提供了全新的视角。通过巧妙的纳米设计，实现pH-光级联响应、内源性自产氧、多重细胞死亡诱导以及免疫通路的激活，这一系列精密的协同作用，共同构建了一个高效、精准的抗肿瘤策略。
对于广大黑色素瘤患者及其家属而言，这项研究代表着未来治疗的无限可能。虽然目前仍处于实验室研究阶段，距离真正应用于临床还需要漫长的转化过程，包括进一步的临床前研究和严格的人体临床试验，但它无疑为我们描绘了一个充满希望的未来图景。我们坚信，随着科学技术的不断进步，像Ir-MnII/III纳米颗粒这样的创新疗法终将走向临床，成为患者对抗癌症的有力武器。
MedFind将持续关注全球最新的抗癌研究进展和药物信息，致力于为患者提供最前沿、最准确的癌症资讯。如果您对最新的抗癌药物、治疗方案有疑问，或者在寻求海外购药渠道时遇到困难，MedFind随时准备为您提供专业、温暖的帮助与支持，共同点燃抗癌的希望之光。
