癌症，这个令人闻风丧胆的疾病，在全球范围内是第二大死因。在每年近千万的癌症死亡病例中，约90%是由实体瘤引起的。肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等实体瘤，因其独特的“铜墙铁壁”般致密组织结构，以及复杂的肿瘤微环境，使得传统的免疫细胞难以有效浸润、存活并发挥抗癌作用。这正是以CAR-T细胞疗法为代表的先进细胞免疫疗法，在血液肿瘤中战绩辉煌，却在实体瘤面前屡屡碰壁的关键原因。
面对实体瘤治疗的这一“硬骨头”，来自韩国科学技术院等机构的科学家们独辟蹊径，在国际权威杂志ACS Nano上发表了一项名为“In Situ Chimeric Antigen Receptor Macrophage Therapy via Co-Delivery of mRNA and Immunostimulant”的研究报告。他们不再遵循传统的“抽血、体外培养、基因改造、回输”的复杂流程，而是提出了一种革命性的“体内制造”策略——直接在肿瘤内部将“叛变”的巨噬细胞“就地改造”为“精锐部队”，使其重新获得强大的抗癌能力。这项突破性进展，为实体瘤患者带来了全新的希望之光。
实体瘤为何难治？CAR-T疗法为何“水土不服”？
实体瘤的治疗难度远超血液肿瘤，主要原因在于以下几点：
- 物理屏障：实体瘤通常拥有致密的细胞外基质和血管结构，这就像一道道“城墙”，阻碍了免疫细胞的有效渗透和到达癌细胞身边。
- 免疫抑制微环境（TME）：肿瘤内部的环境极其复杂，它会分泌多种免疫抑制因子，并“招募”一些免疫细胞（如肿瘤相关巨噬细胞，TAMs）为己所用，共同形成一个强大的“保护伞”，让本应抗癌的免疫细胞“失活”或“叛变”，甚至帮助肿瘤生长和转移。
- 抗原异质性：实体瘤内部的癌细胞种类繁多，表达的抗原也各不相同，这使得单一靶点的免疫疗法很难“一网打尽”所有癌细胞。
CAR-T细胞疗法，通过基因工程技术改造患者自身的T细胞，使其表面表达嵌合抗原受体（CAR），从而精准识别并攻击癌细胞。在白血病、淋巴瘤等血液肿瘤治疗中，CAR-T疗法取得了令人振奋的成功，甚至能实现部分患者的长期缓解乃至治愈。然而，面对实体瘤，CAR-T细胞往往难以有效浸润肿瘤、在肿瘤微环境中存活时间短，且容易被肿瘤的免疫抑制机制“压制”，导致疗效不佳。
巨噬细胞：肿瘤内部的“双面间谍”与抗癌新希望
在我们的免疫系统中，巨噬细胞扮演着重要的角色。它们是先天免疫的主力军，不仅能直接吞噬病原体和癌细胞，还能作为“信使”，向其他免疫细胞（如T细胞）呈递抗原，从而唤醒和激活全身性的抗癌免疫反应，形成强大的协同抗癌火力。然而，在肿瘤微环境中，巨噬细胞却常常被肿瘤“策反”，转变为“肿瘤相关巨噬细胞”（TAMs）。这些TAMs非但不能抗癌，反而会帮助肿瘤生长、血管生成和转移，成为肿瘤的“帮凶”，就像潜伏在肿瘤内部的“双面间谍”。
近年来，科学家们将目光投向了CAR-巨噬细胞疗法。其原理与CAR-T类似，通过基因改造巨噬细胞，使其具备精准识别并吞噬癌细胞的能力。理论上，巨噬细胞相比T细胞，具有更好的肿瘤浸润能力、更强的吞噬能力以及更持久的抗肿瘤活性。然而，现有的CAR-巨噬细胞疗法仍面临与CAR-T疗法类似的挑战：需要从患者体内抽血、分离细胞、进行复杂的体外基因改造、扩增，最后再回输到患者体内。整个过程耗时数周、成本高昂，且改造后的细胞回输后，在敌对的肿瘤微环境中仍然容易“失活”或“叛变”。这就像把精锐士兵空降到敌后，却不给他们地图和补给，最终可能功亏一篑。
颠覆性突破：“体内制造”CAR-巨噬细胞，就地反击！
为了解决这些难题，韩国科学家们转换了思路：既然肿瘤内部已经富集了大量的巨噬细胞（即那些被“洗脑”的TAMs），为什么不直接在肿瘤内部对它们进行“就地改造”和“武装升级”呢？这项研究的核心在于设计了一种巧妙的“特洛伊木马”——脂质纳米颗粒。
这种纳米颗粒具有以下两大关键特点：
- 高效靶向巨噬细胞：它被设计成能被巨噬细胞高效识别并吞噬，确保“武器”能精准送达“士兵”手中。
- 双重“武器”载荷：这个“特洛伊木马”的“肚子”里藏着两样关键货物：
- 编码CAR的mRNA：这相当于给巨噬细胞配备了识别癌细胞的“导航地图”和“攻击指令”，使其获得精准识别癌细胞的能力。mRNA的优势在于其瞬时表达特性，避免了传统基因编辑可能带来的潜在风险。
- STING激动剂：这是一种强效的免疫刺激剂，相当于激活巨噬细胞战斗状态的“号角”和“肾上腺素”。它能强烈激活巨噬细胞本身的免疫活性，使其从“沉睡”或“叛变”状态中苏醒，重新投入抗癌战斗。
当这种“特洛伊木马”纳米颗粒被直接注射到肿瘤内部后，周围的巨噬细胞会迅速将其吞噬。随后，纳米颗粒在细胞内释放出mRNA和STING激动剂。mRNA在巨噬细胞内翻译出CAR蛋白，使巨噬细胞获得了“火眼金睛”，能够精准识别癌细胞。与此同时，STING激动剂被释放，强烈激活巨噬细胞本身的免疫活性，并重塑肿瘤微环境，使其从一个“免疫抑制的冷肿瘤”转变为“免疫活跃的热肿瘤”，为其他免疫细胞的加入创造有利条件。
振奋人心的临床前数据：局部注射，全身抗癌效应
为了验证这项“体内制造”CAR-巨噬细胞疗法的威力，研究人员在黑色素瘤小鼠模型中进行了实验。结果显示出强大的抗肿瘤效果：
- 局部肿瘤生长被显著抑制：直接注射纳米颗粒的肿瘤区域，癌细胞的生长得到了有效控制。
- CAR-巨噬细胞吞噬能力增强：被改造和激活的巨噬细胞表现出更强的癌细胞吞噬能力，能够高效清除肿瘤细胞。
- 激活全身性抗肿瘤免疫反应：更令人振奋的是，这项疗法不仅作用于局部，还激活了全身性的抗肿瘤免疫反应，显示出潜在的“远端效应”（Abscopal Effect）。这意味着，即使是对未被直接注射药物的转移灶，也可能产生抑制效果。
这项研究结果表明，一次局部的注射，有可能引发全身性的抗癌“连锁反应”，为多发转移的实体瘤患者带来了新的治疗思路。
这项创新对癌症患者意味着什么？三大核心优势
这项名为“原位CAR-巨噬细胞疗法”的策略，实现了三大关键突破，对未来的癌症治疗具有深远意义：
- 绕过复杂的体外制造流程，简化治疗，降低成本：无需抽血、体外培养、基因工程改造和回输，极大简化了生产链，有望大幅降低治疗的时间和金钱成本，让更多患者有机会接受治疗。
- 直接靶向肿瘤微环境，高效作战：利用肿瘤内部现成的巨噬细胞进行改造，这些“士兵”无需适应新环境，能立即投入战斗，且在肿瘤内部具有更好的存活和浸润能力。
- 联合免疫激活，持久抗癌：STING激动剂的共递送，解决了巨噬细胞在肿瘤微环境中被抑制的难题，使其能保持强大且持久的抗肿瘤表型，持续发挥抗癌作用。
这项创新为实体瘤治疗带来了革命性的曙光，有望解决传统CAR-T疗法在实体瘤中“水土不服”的困境，提高患者的生存率和生活质量。
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