前言：前列腺癌筛查的挑战与多基因风险评分（PRS）的潜力
对于癌症患者及其家属而言，早期、精准的诊断是获得最佳治疗效果的关键。前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，但其筛查方法长期以来面临着巨大的挑战。传统的筛查手段，如前列腺特异性抗原（PSA）血液检测，虽然普及，但常因假阳性率高和过度诊断（即发现生长缓慢、可能无需治疗的癌症）而受到争议。
正是在这种背景下，一项名为 BARCODE1（NCT03857477）的观察性筛查研究带来了革命性的新数据。该研究发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine），结果表明，利用从唾液中提取的生殖系DNA进行多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS），在识别需要治疗的临床显著前列腺癌方面，其准确性显著优于单独的PSA检测或磁共振成像（MRI）。这项研究为前列腺癌的早期诊断和风险评估提供了一个更精准、更具针对性的新方向。
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多基因风险评分（PRS）机制解析：如何预测癌症风险？
要理解 BARCODE1 研究的意义，首先需要了解什么是多基因风险评分（PRS）。
什么是多基因风险评分（PRS）？
PRS 是一种基于遗传学的风险评估工具。与传统的基因检测只关注少数几个高风险基因突变（如BRCA1/2）不同，PRS 通过分析个体DNA中数百甚至数千个与特定疾病相关的单核苷酸多态性（SNPs，即基因组中单个核苷酸的变异）来计算其总体遗传风险。
BARCODE1 研究中使用的 PRS，是基于对数十万男性DNA研究后开发的，它综合了130种已知的与前列腺癌风险相关的遗传变异。通过简单的唾液样本提取生殖系DNA，研究人员能够计算出个体患前列腺癌的相对风险。风险评分越高，意味着该个体患前列腺癌的可能性越大，尤其是患侵袭性癌症的风险更高。
传统筛查方法的局限性：PSA与过度诊断
目前，全球许多国家（包括英国在内）的前列腺癌诊断路径通常依赖于高水平的PSA和阳性的MRI结果。然而，PSA检测存在固有缺陷：
- 假阳性率高：PSA水平升高可能由前列腺炎、前列腺增生等非癌性因素引起，导致不必要的焦虑和后续侵入性检查（如活检）。
- 过度诊断：PSA能够检测出许多惰性（生长缓慢）的癌症，这些癌症在患者的有生之年可能永远不会对其健康构成威胁。对这些惰性癌症进行治疗（如手术或放疗）反而可能带来不必要的副作用和生活质量下降。
正如 BARCODE1 研究的主要作者 Rosalind Eeles 教授所指出的，英国国家筛查委员会曾审查证据，发现对普通人群进行PSA筛查可能弊大于利。因此，寻找能够更精准识别“临床显著”癌症（即需要治疗的侵袭性癌症，通常定义为格里森评分Gleason Score至少为7）的新方法，成为医学界的迫切需求。
BARCODE1研究核心数据：PRS的卓越性能
BARCODE1 是一项前瞻性、单臂观察性研究，在英国招募了6393名年龄在55至69岁、具有欧洲血统的男性参与者。研究设计旨在评估 PRS 在前列腺癌筛查中的有效性。
研究设计与入组标准
参与者首先完成健康问卷，并提供唾液样本进行遗传分析。研究人员随后计算出每个人的 PRS。关键的筛查路径如下：
- 高风险人群识别：只有 PRS 位于前 10%（即90th百分位或更高）的参与者，才会被转介进行后续的遗传风险咨询。
- 后续诊断：您可以访问MedFind 药物信息中心，了解最新的药物研发动态和临床研究进展。/strong>这些高风险人群随后接受 PSA 检测、多参数 MRI（mpMRI）和经会阴活检。
- 临床显著性定义：只有格里森评分（Gleason Score）达到或超过 7 分的癌症，才被认定为临床显著癌症，需要治疗。
PRS 筛查的高检出率
在745名 PRS 位于90th百分位或更高的参与者中，研究发现：
- 40.0%（187人）随后被诊断出患有前列腺癌。
- 在这些确诊患者中，55.1%的癌症根据2024年美国国家综合癌症网络（NCCN）标准，被归类为中等或更高风险。这意味着超过一半的癌症属于临床显著性癌症，需要积极干预。
与传统方法的对比：显著的优势
研究结果的惊人之处在于 PRS 识别临床显著癌症的能力，尤其是在与英国现行的诊断路径（高PSA水平 + 阳性MRI结果）进行比较时：
- 根据英国现行的诊断路径，71.8%的PRS识别出的临床显著癌症患者将被漏诊。
这意味着 PRS 能够有效地识别出那些被传统方法遗漏的、但具有侵袭性且需要治疗的高风险癌症。
PRS在癌症风险分级中的表现对比
BARCODE1 研究进一步对比了不同筛查方法识别出的癌症的风险分级（根据 NCCN 标准）。风险分级包括低/极低风险、中等有利风险、中等不利风险、高/极高风险。
| 风险分级 | PRS 识别出的癌症 (n=187) | PSA阈值>3.0 µg/L 识别出的癌症 (n=69) | MRI单独识别出的癌症 (n=61) | PSA+MRI 识别出的癌症 (n=30) |
|---|---|---|---|---|
| 低/极低风险 | 44.9% | 24.6% | 26.2% | 6.7% |
| 中等有利风险 | 33.7% | 34.8% | 27.9% | 20.0% |
| 中等不利风险 | 15.0% | 27.5% | 29.5% | 46.7% |
| 高/极高风险 | 6.4% | 13.0% | 16.4% | 26.7% |
从数据中可以看出：
- PRS 识别出更高比例的低风险癌症：PRS 识别出的低/极低风险癌症占比最高（44.9%）。这似乎与“减少过度诊断”的目标相悖，但需要注意的是，PRS 是作为第一步风险筛选工具，将高风险人群导向后续的活检。
- PRS 识别出更多被传统方法漏诊的癌症：研究者强调，对于那些临床显著的癌症（中等不利及以上），PRS 能够识别出大量被 PSA 或 MRI 遗漏的病例。例如，在仅通过 PSA 检测确诊的患者中，有56.8%的低/极低风险癌症被漏诊，而对于高风险癌症，仍有2.5%的病例被漏诊。
Eeles 教授总结道：“在我们的研究中，对于遗传风险最高的男性，PRS 测试相比 PSA 测试，假阳性率更低，能够发现那些被单独 PSA 测试遗漏的癌症，并且比 PSA 测试发现更高比例的侵袭性癌症。该测试还能准确识别出被 MRI 扫描遗漏的前列腺癌患者。”
减少过度诊断：PRS的临床价值
过度诊断是前列腺癌筛查中最大的痛点之一。如果一个筛查工具能够识别出需要治疗的癌症，同时最大限度地减少对惰性癌症的干预，那么它就具有巨大的临床价值。
过度诊断率的对比
研究人员估算了不同筛查方法导致的过度诊断率（Overdiagnosis Rate，指发现的癌症在患者余生中不会进展到临床癌症的比例）：
- PRS（90th百分位）：过度诊断率估计为 20.8%（55-74岁年龄段范围为 9.7%-33.9%）。
- PSA阈值（>3.0 µg/L）：过度诊断率为 17.2%（范围 7.0%-21.0%）。
- PI-RADS 2.1标准（MRI）：过度诊断率为 15.6%（范围 4.0%-25.0%）。
虽然 PRS 的过度诊断率略高于 PSA 或 MRI，但其关键优势在于，它作为第一步的风险分层工具，能够将后续昂贵且侵入性的检查（如MRI和活检）集中在高遗传风险的男性身上。通过这种分层，可以避免对低风险人群进行不必要的PSA检测和后续检查，从而优化整体筛查流程。
PRS筛查的适用人群与未来展望：TRANSFORM试验
BARCODE1 研究的成功为前列腺癌筛查带来了新的希望，但该研究存在一个重要的局限性：它仅针对具有欧洲血统的男性进行了验证。由于不同种族人群的遗传背景和疾病风险存在差异，该 PRS 模型不能直接应用于其他人群。
TRANSFORM 试验的启动
为了解决这一问题，研究人员已经启动了名为 TRANSFORM 的后续试验。TRANSFORM 试验旨在识别最安全、最准确、最具成本效益的前列腺癌筛查方法，并扩大研究范围：
- 招募人群：招募年龄在 50 至 74 岁的男性，对于已知预后较差的群体（如非洲裔和亚裔），年龄范围放宽至 45 至 74 岁。
- 未来规模：被证明最有效的方法将在后续阶段扩大到多达 300,000 名男性中进行测试。
研究目标：第一阶段将纳入 16,000 名男性，比较新的检测技术（包括针对亚洲和非洲血统的风险变异体开发的 PRS）与英国国民健康服务体系（NHS）当前的诊断路径。
TRANSFORM 试验的启动，标志着前列腺癌筛查正朝着更具包容性和精准性的方向发展。如果 PRS 能够在不同种族群体中得到验证，这种“简单、廉价的唾液测试”有望彻底改变前列腺癌的早期诊断格局。
总结与患者行动建议
BARCODE1 研究有力地证明了多基因风险评分（PRS）在识别临床显著前列腺癌方面的巨大潜力。它提供了一种在传统 PSA 检测之前进行风险分层的有效工具，有望提高早期诊断的准确性，同时减少不必要的医疗干预。
对于前列腺癌患者和家属来说，了解最新的筛查技术和治疗进展至关重要。虽然 PRS 尚未在全球范围内成为标准筛查手段，但其研究结果提示我们，遗传风险评估将在未来的癌症管理中扮演核心角色。
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