胃癌（Gastric Cancer）是全球范围内致死率最高的消化道恶性肿瘤之一，其治疗的巨大挑战在于术后极高的复发和转移风险。尽管近年来化疗和靶向治疗方案不断进步，但对于晚期患者而言，疗效仍不尽理想，这提示肿瘤内部可能存在着驱动疾病进展、产生耐药性并导致复发转移的“幕后黑手”。最新的《Science》期刊发表了一项突破性研究，首次在胃癌领域系统性地确证了一个关键的表面标志物——水通道蛋白AQP5（Aquaporin 5），它被证明是功能性的癌干细胞（Cancer Stem Cell, CSC）标记，为彻底清除胃癌的“种子”细胞、预防复发转移提供了全新的靶向治疗方向。
胃癌治疗的痛点：难以根除的“癌干细胞”
对于许多癌症患者和家属而言，最担心的莫过于肿瘤在手术或化疗后卷土重来。这种“野火烧不尽，春风吹又生”的现象，很大程度上归咎于肿瘤内部一小群特殊的细胞——癌干细胞（CSC）。
什么是癌干细胞（CSC）？
癌干细胞是一群具有自我更新能力、能够启动肿瘤发生、维持肿瘤生长并分化出各种非干性癌细胞的“种子”细胞。它们通常对传统的化疗和放疗不敏感，就像种子一样潜伏在肿瘤组织中，一旦治疗停止，它们就会重新生长，导致肿瘤复发和转移。因此，找到并靶向清除这些CSC，被认为是攻克癌症，尤其是预防复发转移的关键。
尽管在白血病、结直肠癌等多种癌症中，CSC的概念及其功能已被广泛验证，但在胃癌领域，长期以来一直缺乏一个可靠、经实验确证的表面标志物来准确分离和靶向这些“癌种子”，这极大地阻碍了针对胃癌CSC的治疗策略开发。正是在这样的背景下，新加坡国立大学Nick Barker教授团队的研究显得尤为重要。
Science 突破：锁定胃癌功能性干细胞标志物 AQP5
该研究团队利用多种先进的技术，包括单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学（MERSCOPE）以及多种小鼠模型和人源类器官体系，系统性地验证了AQP5作为胃癌CSC标志物的可行性与功能性。
AQP5 的精准定位：肿瘤的“幽门干细胞区”
研究人员首先发现，在小鼠模型和人源大肠型胃癌组织中，AQP5的表达并非随机分布，而是高度富集于特定的区域：
- 它主要集中在幽门腺的基底部，这一区域与正常的胃干细胞区高度重叠。
- 在肿瘤上皮簇中，AQP5阳性细胞的表达显著高于正常黏膜，并且主要位于MUC6阳性的上皮亚群中。
- 与传统的广谱肿瘤标志物（如CD44、CXCR4）相比，AQP5的表达具有明显的区分性，提示它可能标记了一个更具特异性的干细胞亚群。
这一发现通过先进的分子技术，为胃癌的“癌干细胞”找到了一个清晰的“地址”。
图1 AQP5在小鼠和人类幽门肿瘤的一个独特亚群中过表达，该亚群表现出癌症干细胞的特性
功能验证：AQP5⁺ 细胞的“干性”铁证
仅仅找到一个标志物是不够的，关键在于证明这些AQP5阳性细胞是否真正具备癌干细胞的功能。研究团队通过一系列严谨的功能实验，回答了癌干细胞的三个核心问题：能否自我更新、能否重建肿瘤、能否多向分化。
- 长期类器官培养实验：将分离出的鼠源或人源AQP5⁺细胞进行单克隆培养，它们能够形成并维持超过10代的长期稳定类器官，并分化出KI67、CHGA、MUC5AC等多种分化谱系细胞。而AQP5⁻细胞最多只能传代3次便会衰竭。这证明了AQP5⁺细胞具有强大的自我更新和多向分化能力。
- 原位移植成瘤实验：将分选出的细胞植入免疫缺陷小鼠的幽门部位。结果显示，AQP5⁺细胞组在8周内100%成瘤，且肿瘤体积大、侵袭性强。相比之下，AQP5⁻细胞组几乎无法形成肿瘤。这直接证明了AQP5⁺细胞是肿瘤启动和生长的“原动力”。
- 谱系示踪实验：在人源类器官中标记AQP5⁺细胞后，追踪其子代细胞。结果显示，标记信号会随着时间扩散到多种分化细胞中，证实了AQP5⁺细胞处于肿瘤细胞层级的顶端，能够不断产生下游的子代癌细胞。
图2 小鼠和人类AQP5+幽门肿瘤细胞表现出癌症干细胞的功能
靶向 AQP5：胃癌治疗的新策略与潜力
既然AQP5⁺细胞是胃癌的“种子”，那么清除它们是否就能根治肿瘤、防止复发呢？研究人员通过构建多种可诱导死亡的系统，验证了靶向清除AQP5⁺细胞的巨大治疗潜力。
清除“癌种子”：肿瘤完全消退的希望
在小鼠模型中，研究人员构建了Aqp5-2A-DTR模型，使其AQP5⁺细胞在注射白喉毒素（DT）后特异性凋亡。结果令人振奋：
- 早期干预：在肿瘤启动阶段给予DT，可以完全阻止肿瘤的发生。
- 已成型肿瘤：在肿瘤已形成4周时给药，肿瘤体积缩小了惊人的8倍。
- 持续治疗：对残留病灶持续每周一次DT处理，最终可以彻底消灭肿瘤，而对照组的肿瘤则持续生长。
此外，在人源类器官模型中，通过iCaspase-9系统诱导AQP5⁺细胞凋亡，类器官的生长速率下降了60%，且这一效应在肠型和弥漫型胃癌模型中均可重现。这些结果提供了迄今为止最直接的证据，证明靶向清除AQP5⁺癌干细胞，有望实现肿瘤的完全消退。
抑制转移与复发：从根本上解决难题
胃癌患者预后差的主要原因在于转移。研究进一步证实，在可自发肺/肝转移的小鼠模型和人源类器官肝转移模型中，AQP5⁺细胞同样富集，并具有强大的成球能力（即转移潜力）。
通过敲除AQP5，原位移植瘤的远处播散率显著下降，小鼠的病理分期甚至从T4（晚期）降至T1-T2（早期）。这表明，AQP5不仅是维持原发肿瘤的关键，更是驱动胃癌远处转移的“开关”。靶向AQP5，意味着不仅能缩小原发灶，还能从源头上阻断致命的转移和复发。
图3 消融小鼠和人类的AQP5+癌症干细胞可阻断肿瘤的起始和进展
机制解析：AQP5 激活三大信号通路
研究人员还深入解析了AQP5驱动胃癌进展的分子机制。他们发现，AQP5通过增强Wnt、PI3K-AKT和p38MAPK这三条关键的信号轴，来促进癌细胞的增殖和侵袭。这三条通路都是癌症治疗中的重要靶点：
- Wnt通路：与细胞增殖、分化和干性维持密切相关。
- PI3K-AKT通路：是细胞生存、生长和代谢的核心调控者。
- p38MAPK通路：参与细胞应激反应、增殖和凋亡的调控。
实验显示，单独抑制其中任一通路，只能部分减缓肿瘤生长；而联合阻断这三条通路，或直接敲除AQP5，则能达到与三药联合相当的抑瘤效果。这进一步确证了AQP5是这三条关键信号通路的“上游”驱动者，是更具价值的治疗靶点。
图4 AQP5通过WNT、PI3K和MAPK信号通路，在人胃癌类器官和小鼠异种移植模型中驱动胃癌进展
图5 AQP5+细胞是小鼠转移性胃癌和人类类器官模型中的功能性癌症干细胞
展望未来：基于 AQP5 的新型抗癌疗法
这项研究为全球胃癌患者带来了新的希望。它提供了跨物种、跨模型、跨原发灶与转移灶的完整证据链，确证了AQP5是胃幽门部癌干细胞的功能性表面标记。基于这一突破性发现，未来针对胃癌的治疗策略将可能发生根本性变革：
- 抗体-药物偶联物（ADC）：由于AQP5是表面蛋白，可以开发靶向AQP5的抗体，并将其与高效的化疗药物偶联，形成ADC药物。这种药物能够像“精准制导导弹”一样，只攻击表达AQP5的癌干细胞，最大限度地减少对正常细胞的伤害。
- CAR-T 细胞疗法：可以设计靶向AQP5的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T），利用患者自身的免疫系统，特异性地识别并清除AQP5⁺癌干细胞。
- 水通道抑制剂：由于AQP5本身是一种水通道蛋白，未来也可能开发出特异性的水通道抑制剂，通过干扰其功能来抑制癌干细胞的活性。
这些新型疗法一旦进入临床，将有望从根本上解决胃癌复发和转移的难题，为晚期胃癌患者提供更长久、更彻底的治疗效果。对于正在寻求最新、最前沿治疗方案的胃癌患者及其家属，了解这类研究进展至关重要。如果您对最新的胃癌靶向药物、免疫疗法或临床研究有进一步的疑问，可以通过MedFind平台获取专业的AI辅助问诊服务，获取个性化的治疗方案解读。
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