在与癌症的斗争中，免疫治疗已成为一道曙光，它通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。其中，CD8+ T细胞因其强大的杀伤肿瘤能力而备受关注。然而，在复杂的肿瘤微环境中，这些关键的免疫细胞常常会陷入“疲惫”状态，即T细胞耗竭（Tex细胞），从而限制了治疗效果。
肿瘤免疫治疗的挑战：T细胞耗竭的困境
肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，它不仅为肿瘤生长提供支持，还会通过多种机制抑制免疫细胞的功能。长期暴露于肿瘤抗原和抑制性信号，会导致CD8+ T细胞逐渐失去其杀伤能力，形成功能失调的Tex细胞。尽管免疫检查点阻断疗法旨在逆转这种疲惫状态，但其临床效果仍有提升空间，这表明我们对Tex细胞分化的分子机制仍需深入探索。
CARD11：T细胞抗癌功能的关键调节器
一项发表在《自然-免疫学》（Nature Immunology）上的最新研究，由中国科学院上海营养与健康研究所吕伟、美国国家过敏和传染病研究所Michael J. Lenardo、上海交通大学张燕、李鹤成以及首都医科大学Zhang Peng等团队共同完成，揭示了CARD11蛋白在调节CD8+ T细胞抗肿瘤功能中的关键作用。这项研究深入探讨了T细胞受体（TCR）信号强度与Tex细胞分化之间的复杂关系。
CARD11是一种重要的支架蛋白，它在TCR和B细胞受体（BCR）信号通路中扮演着协调者的角色。研究人员通过分析患者来源的CARD11基因突变，发现其信号强度与Tex细胞分化呈负相关：
- 增强的信号： 具有功能获得性突变E134G的CARD11（该突变与一种名为BENTA的原发性免疫缺陷疾病相关），会诱导更强的TCR信号。这种强信号反而会抑制Tex细胞的分化，并可能导致肿瘤生长加速。
- 减弱的信号： 另一种罕见的K215M突变（常见于生发中心B细胞型弥漫大B细胞淋巴瘤，DLBCL），会降低TCR信号传导。令人惊讶的是，这种减弱的信号反而促进了Tex细胞的分化，从而更好地控制了肿瘤。
Tex细胞分化导致TCR库受限（图源自Nature Immunology）
微调CARD11信号：癌症免疫治疗的新策略
这项研究深入揭示了CARD11作为TCR信号强度传感器的作用机制。它通过调节TCR复合物的运输和体内平衡，来控制Tex细胞的TCR功能。研究结果表明，通过精细地微调CARD11介导的TCR信号强度，可以扩大Tex细胞分化过程中的TCR克隆库，从而重新增强CD8+ T细胞的抗肿瘤功能。
这一发现为癌症免疫治疗带来了新的希望，预示着未来可能通过靶向CARD11或其相关通路，来开发更有效的新型靶向药或免疫疗法，以克服T细胞耗竭，提升患者的治疗效果。
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参考信息：
https://www.nature.com/articles/s41590-025-02192-w#Sec32
