对于癌症患者而言，精准的诊断是制定有效治疗方案的基石。在复杂的脑肿瘤领域，胶质瘤作为最常见的原发性颅内肿瘤，其诊断与分类正日益依赖于分子层面的深入分析。随着医学科学的进步，我们对胶质瘤的认识已不再局限于传统的形态学观察，而是更注重其独特的基因突变特征，这对于预后评估和靶向治疗选择至关重要。
胶质瘤的最新分类：分子特征引领诊断新时代
2021年世界卫生组织（WHO）对中枢神经系统肿瘤的分类进行了重大更新，强调了分子诊断在胶质瘤分类分级中的核心作用。如今，胶质瘤的诊断不再仅仅依据组织学形态，而是综合了形态学特征与关键基因变异信息。这种整合诊断方法将胶质瘤细分为成人弥漫性胶质瘤、儿童弥漫性低级别胶质瘤、儿童弥漫性高级别胶质瘤以及局限性胶质瘤等主要类别，旨在更准确地评估患者预后并指导个性化治疗。
值得注意的是，尽管某些肿瘤被标记为“儿童型”，但这主要指其在儿童中高发，并非诊断的绝对年龄限制。例如，某些“儿童型”肿瘤同样可能在成人，特别是青年患者中出现，这进一步凸显了分子检测的普适性与重要性。
图2 2021年WHO分类关于胶质瘤的细分类别
以一例67岁女性患者为例，其病理诊断初步符合成人型弥漫性胶质瘤（WHO 3级）。然而，通过进一步的脑肿瘤460基因检测，我们发现其存在H3-3A（H3F3A）K28M（K27M）突变。若病灶位于中线区域，这一发现可能提示其为儿童型弥漫性高级别胶质瘤，具体为弥漫性中线胶质瘤，H3K27变异型（CNS WHO 4级），这通常预示着较差的预后。这一案例生动地说明了分子检测如何改变对传统诊断的认知，并为患者带来更精准的预后判断。
图1 患者病理诊断及基因变异检测结果
图3 不同胶质瘤的关键基因、分子及信号转导通路改变
弥漫性中线胶质瘤H3 K27M变异型：诊断标准与预后挑战
弥漫性中线胶质瘤，H3 K27变异型是一种预后极差的胶质瘤亚型，其两年生存率甚至低于10%。WHO分类对其基础诊断标准有明确规定：
- 必须是弥漫性生长的胶质瘤。
- 存在H3K27me3蛋白表达缺失。
- 肿瘤位于中线解剖学位置。
- 存在特定的基因突变，如H3 K28M（K27M）或K28I（K27I）突变，或EGFR突变或扩增变异，或EZHIP蛋白过表达伴H3K27野生型，或符合弥漫性中线胶质瘤甲基化谱特征。
理想的诊断标准则要求分子检测能够区分H3.3K28（K27）、H3.1K28（K27）和H3.2K28（K27）变异，以实现更精细的分类。
图4 WHO分类关于弥漫性中线胶质瘤，H3K27变异型的基础和理想诊断标准
H3K27突变类型与临床意义
H3K27突变主要发生在H3.3（编码基因H3F3A）和H3.1（编码基因HIST1H3B/C）这两种组蛋白变体上。其中，H3F3A突变的发生率约为HIST1H3B/C的3倍，且通常预示着更差的预后。而H3.2 K27变异（发生在HIST2H3C基因）则极为罕见。
研究表明，不同类型的H3K27突变与肿瘤的解剖学位置存在关联。例如，H3.3K27M突变主要发生在中线解剖学位置，而H3G34R/V突变则局限于大脑半球。此外，H3.1K27M和H3.2K27M以及H3.3K27I突变主要在脑桥区域检出，这进一步强调了基因检测在定位和诊断中的价值。
图5 H3K27突变常见于H3.3和H3.1，H3.2罕见
一项针对中国弥漫性中线胶质瘤伴H3K27M突变患者的回顾性分析显示，成人患者的H3.3K27M突变发生率高于儿童，且成人患者的总生存期优于儿童。这提示我们，即使是通常被认为是“儿童型”的基因变异，在成人患者中也具有重要的临床意义。
图6 164例中国弥漫中线胶质瘤伴H3K27M突变患者的临床病理特征
表1 组蛋白H3部分变体对应的基因及其别名
全面基因检测：为胶质瘤患者提供精准治疗方案
为了实现对胶质瘤的精准诊断和预后评估，全面的基因检测至关重要。例如，覆盖H3F3A、HIST1H3B/C、HIST2H3C以及EGFR等相关基因的检测，能够辅助诊断弥漫性中线胶质瘤伴H3K27变异。即使是成人胶质瘤患者，也应进行H3K27相关基因变异的检测，以获得更准确的分子分型和预后信息。
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