三阴性乳腺癌（TNBC），作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，导致传统靶向治疗和内分泌治疗对其束手无策。这种“狡猾”的癌症极易发生转移和复发，严重威胁患者的生命。然而，一项发表于《Cell Reports Medicine》的最新研究，为三阴性乳腺癌的治疗带来了新的曙光，揭示了二甲双胍与达沙替尼联合用药的巨大潜力。
二甲双胍：从糖尿病“神药”到抗癌新星
二甲双胍，这款在糖尿病治疗领域家喻户晓的药物，近年来在癌症研究中频频展现出其抗癌潜力。这项研究深入探讨了二甲双胍在三阴性乳腺癌中的作用机制，发现其抗肿瘤效果与药物剂量密切相关，呈现出独特的剂量依赖性双重作用。
剂量决定效果：二甲双胍的双重作用
研究团队通过严谨的细胞实验和动物模型，揭示了二甲双胍在不同剂量下对TNBC细胞的截然不同影响：
- 低剂量二甲双胍：令人意外的是，低剂量的二甲双胍反而可能激活TNBC细胞内的AMPK-ACC-FAO（脂肪酸β氧化）信号通路，进而激活Src激酶，这在一定程度上促进了肿瘤细胞的生长和增殖。
- 高剂量二甲双胍：相反，当二甲双胍达到较高浓度时，它能够有效抑制线粒体电子传递链复合物I的活性，从而减少ATP的生成，最终达到抑制肿瘤生长的目的。
这一发现强调了在探索二甲双胍抗癌潜力时，精确控制剂量的关键性。
图1 低剂量双胍类药物可激活TNBC中的AMPK-ACC通路
图2 低剂量双胍类药物激活线粒体FAO和TNBC细胞生长
脂肪酸代谢与Src信号：抗癌机制揭秘
研究进一步深入，发现抑制脂肪酸β氧化（FAO）能够显著增强二甲双胍的抗癌效果。通过使用FAO抑制剂或敲低CPT1/2基因，研究人员观察到TNBC细胞的克隆形成、迁移和肿瘤干细胞特性均显著减少。这表明FAO在二甲双胍的抗肿瘤作用中扮演着重要角色。
更重要的是，研究揭示了FAO通过SrcY419位点自磷酸化来激活肿瘤促侵袭信号。低剂量二甲双胍诱导的FAO激活与Src通路呈正相关，而高剂量二甲双胍则能直接阻断Src激活，这为理解二甲双胍的抗癌机制提供了新的视角。
图3 抑制FAO可增强双胍类药物的抗癌作用
图4 FAO的遗传或体内抑制增强了双胍类药物的抗癌作用
图5 双胍诱导的FAO激活Src激酶
联合出击：二甲双胍与达沙替尼的协同效应
鉴于Src激酶在TNBC中的关键作用，研究人员进一步探索了二甲双胍与Src抑制剂达沙替尼的联合用药效果。达沙替尼是一种已获FDA批准的靶向药，常用于治疗慢性髓性白血病。
强强联合：抑制肿瘤生长与转移
结果令人振奋：
- 体外实验：二甲双胍与达沙替尼联合使用，显著抑制了TNBC细胞的增殖、迁移、侵袭以及肿瘤干细胞特性。
- 体内实验：在TNBC患者源性异种移植（PDX）模型中，联合用药组的肿瘤生长速度明显减缓，小鼠的生存期显著延长。
值得注意的是，这种协同抗癌效果在正常饮食和高脂饮食条件下均表现出优势，这对于患者的日常饮食管理具有重要指导意义。
图6 达沙替尼增强双胍类药物的抗癌作用
图7 MET和DAS联合协同消退肿瘤生长和转移
临床转化潜力：为难治性癌症带来希望
这项研究的重大意义在于，它提出了通过重新利用两种已获FDA批准的药物——二甲双胍和达沙替尼，为转移性三阴性乳腺癌患者提供快速临床转化治疗的机会。这不仅能缩短新药研发周期，降低成本，也为那些急需有效治疗方案的患者带来了新的希望。
靶向药与抗癌药获取：海外购药新选择
对于癌症患者而言，及时获取前沿的靶向药和抗癌药至关重要。然而，许多创新药物在国内可能尚未上市，或价格昂贵，这使得海外购药成为不少患者的选择。例如，像达沙替尼这样的靶向药，以及未来可能被广泛用于抗癌的二甲双胍仿制药，其获取途径和价格都是患者及其家属关注的焦点。
为了帮助患者解决海外购药的难题，专业的海外靶向药代购网站应运而生。这些平台不仅提供便捷的药品代购服务，帮助患者获取所需的靶向药、抗癌药和仿制药，还提供AI问诊服务，为患者提供初步的用药咨询和建议。此外，患者还可以通过这些平台获取最新的药物信息、诊疗指南等抗癌资讯，全面了解疾病和治疗进展。
结语：未来展望
这项关于二甲双胍和达沙替尼联合治疗三阴性乳腺癌的研究，无疑为癌症治疗领域注入了新的活力。它不仅揭示了药物作用的复杂机制，更指明了一条利用现有药物应对难治性癌症的有效路径。随着更多临床研究的深入，我们期待这些发现能尽快转化为实际的临床应用，为全球三阴性乳腺癌患者带来更有效、更可及的治疗方案。
参考资料：
[1]Park JH, Jung KH, Jia D, Yang S, Attri KS, Ahn S, Murthy D, Samanta T, Dutta D, Ghidey M, Chatterjee S, Han SY, Pedroza DA, Tiwari A, Lee JV, Davis C, Li S, Putluri V, Creighton CJ, Putluri N, Dobrolecki LE, Lewis MT, Rosen JM, Onuchic JN, Goga A, Kaipparettu BA. Biguanides antithetically regulate tumor properties by the dose-dependent mitochondrial reprogramming-driven c-Src pathway. Cell Rep Med. 2025 Feb 18;6(2):101941. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.101941. Epub 2025 Feb 10. PMID: 39933530; PMCID: PMC11866546.
