液体活检，凭借其非侵入性和能够实时反映疾病动态的优势，已成为现代临床实践中不可或缺的工具。除了最常用的血液样本，唾液、精液、胸腔积液、尿液等多种体液也为疾病诊断提供了独特的视角。尽管某些体液样本中的生物标志物丰度可能低于血液，但其器官特异性信息对于特定疾病的诊断具有重要价值，例如尿液中的标志物可能指向肾脏或膀胱问题，而精液中的标志物则可能与生殖系统疾病相关。
在循环肿瘤细胞（CTCs）和循环肿瘤DNA（ctDNA）等已知的液体活检候选标志物之外，越来越多的研究将目光投向了一类新兴的分子——tRNA衍生的小RNA（tsRNAs）。研究发现，tsRNAs在多种疾病中表达异常，尤其是在癌症领域，展现出作为潜在生物标志物的巨大潜力。值得关注的是，tsRNAs不仅存在于多种体液中（如精液、血浆、唾液、尿液），而且在这些体液中表现出极高的稳定性，这使其成为理想的液体活检研究对象。
南京医科大学蒋峰、许林、毛启星教授团队近期发表了一篇综述，系统梳理了血浆、外周血单核细胞（PBMCs）、精液、脑脊液、唾液和尿液中tsRNAs作为生物标志物的最新研究进展。这项工作为深入理解tsRNAs在疾病诊断和治疗策略中的作用提供了新的视角。
图1：既往临床研究报道的不同体液中的tsRNA（图片来源：原文Figure 2）
tsRNA在液体活检领域的独特优势与研究进展
虽然tsRNAs在分子长度上与miRNAs相似（18-30 nt），但研究表明它们在体液中的表达谱存在显著差异。有团队通过系统比较发现，某些tsRNAs（如tRF-3001a和tRF-1003）作为生物标志物的诊断效能甚至优于同源miRNAs，这提示我们在实验设计中需要建立严格的特异性检测方法来准确区分tsRNAs和miRNAs。
近年来的研究还揭示了tRNA修饰对tsRNAs生物合成的关键调控作用。例如，Dnmt2和NSun2介导的tRNA 5-甲基胞嘧啶（m5C）修饰，不仅能通过空间位阻效应抑制核酸酶对tRNA的切割，从而影响5′tsRNAs的生成，还能调控核糖体的解码效率。这些发现将tRNA的表观遗传修饰与tsRNAs的功能研究紧密联系起来，构成了当前RNA生物学研究的重要前沿。
图2：tsRNA的产生和分类（图片来源：原文Figure 1）
tsRNA临床转化面临的挑战与未来方向
尽管tsRNAs在临床转化方面展现出巨大潜力，但其广泛应用仍面临多重挑战。首先，尽管多项研究证实了tsRNAs在肿瘤、神经退行性疾病等领域的诊断价值，但目前国际上尚未建立统一的检测标准和结果判读体系，这限制了不同研究结果之间的比较和验证。
其次，细胞外tsRNAs通过形成双链RNA复合体来抵抗核酸酶降解，这种特殊结构解释了其在体液中的稳定性，但其三维构象特征和动态变化规律仍需深入研究。此外，现有研究多集中于血液tsRNAs分析，而唾液、脑脊液等其他体液来源的tsRNAs可能具有更强的组织特异性，其潜在价值亟待系统探索。
值得注意的是，当前tsRNAs的命名体系存在显著异质性，不同数据库和研究团队采用各自的命名规则，这种混乱局面给数据整合和跨领域研究带来了实质性障碍。
在技术层面，tsRNAs研究也面临挑战。体液样本（如血液或尿液）中RNA酶活性的差异要求建立标准化的前处理流程和质量评价体系，以确保数据可重复性。同时，针对tsRNAs特有的RNA修饰（如m5C、m1A等），需要开发新型测序技术来克服传统方法的局限。PANDORA-seq和CPA-seq等创新方法已显示出解决这些技术瓶颈的潜力。
近期研究还表明，tsRNAs的丰度具有组织特异性，且与衰老进程密切相关。这提示在构建疾病预测模型时，需要严格匹配研究队列的年龄参数，以消除时间依赖性表达变异带来的偏倚。此外，评估不同体液来源tsRNAs的生物学相关性也需要建立科学的可比性评价体系。这些关键因素表明，未来tsRNAs的转化研究需要采用多维度的标准化框架，才能推动该领域从基础发现向临床应用的实质性跨越。
展望：tsRNA在癌症精准诊疗中的应用前景
tsRNAs在各种体液中的高稳定性和可检测性使其成为液体活检领域一个令人兴奋的研究方向。深入研究它们的诊断和治疗潜力，有望在癌症的个性化诊疗和疾病管理中取得重大进展。精准的诊断是选择合适靶向药和抗癌药的前提。随着tsRNA研究的不断深入，未来或许能为患者提供更早期、更精准的诊断信息，从而指导更有效的治疗方案。
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总之，tsRNA作为液体活检的新星，其研究正蓬勃发展，有望为癌症等重大疾病的早期诊断、预后评估和个性化治疗带来新的希望。
