引言
副神经节瘤（Paraganglioma, PGL）是一种相对少见的神经内分泌肿瘤，可能发生在身体的多个部位。当它发生在膀胱时，其诊断可能面临挑战。准确的诊断是制定有效治疗方案的第一步。本文将结合一例具体病例，深入探讨膀胱副神经节瘤的诊断流程和关键要点。
病例介绍
基本情况：
患者为一位68岁女性，因突发性右侧腰背部剧痛就诊。初步腹部CT平扫显示右侧输尿管结石伴随上段扩张及右肾积水。在症状缓解后进行的CTU检查中，意外发现膀胱前壁存在一处结节。
既往病史： 患者十余年前曾接受子宫肌瘤切除手术。
影像学检查提示：膀胱右前壁占位性病变
手术探查：
手术过程中，在膀胱右前壁观察到一个位于黏膜下的椭圆形肿物，基底较宽，尺寸约为1.5cm。
大体检查：
送检的“膀胱新生物”标本为灰白、灰褐色碎组织，合计大小约1.5×1.0×0.2cm。
病理学检查
镜下观察：
图中红箭头指示区域为带有烧灼痕迹的正常黏膜固有层，其余大部分为形态较一致的肿瘤组织。
低倍镜下显示肿瘤富含血窦结构。
肿瘤细胞胞浆呈淡粉色，间质中可见丰富的纤细纤维血管束。
肿瘤细胞核形态为圆形或卵圆形，异型性不明显，核染色深，未观察到明显核仁。
诊断思路分析：
面对富含血管的病变，病理诊断需考虑多种可能性：
- 血管源性肿瘤：如血管瘤等。
- 间质富于血管的非血管源性肿瘤：如肝细胞癌、肾细胞癌、神经内分泌肿瘤、腺泡状软组织肉瘤等。
- 血管作为肿瘤成分之一的非血管源性肿瘤：如鼻咽血管纤维瘤等。
在膀胱部位，最常见的肿瘤是尿路上皮来源的病变。然而，本病例的形态学特征并不典型支持尿路上皮癌，因此需要借助免疫组化进行进一步鉴别。
免疫组化结果：
免疫组化染色显示肿瘤细胞表达情况如下：
- 神经内分泌标记物：CgA (+), SYN (+), CD56 (+)
- 上皮标记物：AE1/AE3 (-)
- 尿路上皮标记物：GATA3 (-), P63 (-)
- 其他标记物：CD68 (-), SDHB (蛋白表达正常), S-100 (-), CD34 (-, 间质血管内皮+), SSTR2A (-), TTF-1 (-)
- 增殖指数：Ki-67 (1%)
最终病理诊断：
综合肿瘤位于膀胱黏膜下、富含血窦的形态学特征以及免疫组化结果（神经内分泌标记物阳性，上皮标记物阴性），最终诊断为：副神经节瘤（Paraganglioma, PGL）。
副神经节瘤（PGL）概述
定义：
副神经节瘤是一种起源于神经嵴祖细胞的神经内分泌肿瘤，这些细胞与交感神经系统相关联。
恶性潜能：
根据第五版WHO泌尿系统肿瘤分类和神经内分泌肿瘤分类，PGL的ICD-O编码为3，意味着其具有恶性潜能，可能发生转移或复发，需要长期密切随访。
临床特征：
- 多数PGL为功能性肿瘤，可分泌过量儿茶酚胺，导致高血压、心悸、出汗、焦虑等症状。
- 肿瘤本身也可引起局部压迫症状，如发生在膀胱可能导致尿频、尿急等泌尿系统症状。
- 发病年龄广泛，常见于50-70岁。若在年轻患者中发现，需警惕遗传性综合征的可能性。
大体病理特点：
PGL无特异性大体外观。膀胱PGL可发生于膀胱任何部位，通常位于黏膜下，少数可向腔内呈外生性生长。
组织形态学特点：
- 部位： 膀胱PGL常位于黏膜下，有助于与起源于黏膜表面的尿路上皮病变鉴别。
- 生长模式： 典型的PGL呈现“Zellballen”（细胞球）样巢状结构，肿瘤细胞巢被纤细的毛细血管网分隔，巢周可见支持细胞。
典型的Zellballen样巢状生长模式 [引自第五版泌尿WHO]
- 细胞特点： 肿瘤细胞通常胞浆嗜酸性，核呈圆形或卵圆形。少数情况下可见核多形性或深染，需与尿路上皮癌、前列腺癌或肾细胞癌鉴别。
- 间质特点： 间质富含纤细的毛细血管网，支持细胞围绕在肿瘤细胞巢周围。
免疫组化特征：
- 神经内分泌标记： 肿瘤细胞通常强阳性表达 Syn、CgA、CD56 等。
- 支持细胞标记： 巢周的支持细胞通常表达S100、SOX10。
- 上皮标记： PGL 通常不表达 角蛋白（如AE1/AE3）等上皮标记物。
- SDHB标记： SDHA/B/C/D/AF2基因（统称SDHx）的突变或甲基化均可导致SDHB蛋白表达异常（缺失或减弱）。SDHB表达异常提示可能存在SDH缺陷相关的遗传性肿瘤综合征。本例患者SDHB蛋白表达正常。
SDHB免疫组化结果判读示例：A图为正常表达（胞浆颗粒状强阳性），B-F图均为不同模式的表达异常 [引自PMID:35546442]
- GATA3标记： 需要注意，部分PGL可能表达GATA3，因此 不能单独依靠GATA3阴性来排除尿路上皮癌。
部分副神经节瘤可弥漫表达GATA3 [引自第五版泌尿WHO]
诊断标准（WHO）：
- 基本标准： 具备典型的副神经节瘤形态学特征。
- 辅助标准： 神经内分泌标记物阳性；检测到肿瘤相关的特异性基因改变；临床或生化检查证实儿茶酚胺分泌增多；影像学检查支持。
相关的遗传综合征：
约30-40%的PGL/嗜铬细胞瘤与遗传易感基因突变相关，常见的综合征包括：
- 多发性内分泌肿瘤综合征1型 (MEN1)
- 多发性内分泌肿瘤综合征2型 (RET)
- 多发性内分泌肿瘤综合征5型 (MAX)
- VHL综合征 (VHL)
- SDH缺陷肿瘤综合征 (SDHx)
- 神经纤维瘤病1型 (NF1)
（本例患者为68岁老年女性，SDHB蛋白表达正常，无其他相关症状或体征，影像学未发现其他部位肿瘤，因此遗传综合征的可能性较低。）
鉴别诊断
膀胱副神经节瘤需要与以下几种膀胱肿瘤进行鉴别：
- 尿路上皮癌：特别是巢状或大巢状亚型，可能形态温和，但预后较差。
- 通常侵犯固有肌层。
- 免疫组化：通常表达上皮标记物（如AE1/AE3）和GATA3，而神经内分泌标记物阴性。
巢状亚型浸润性尿路上皮癌示例 [引自第五版泌尿WHO]
- 分化好的神经内分泌肿瘤（NET）：细胞形态一致，圆形，染色质细腻。
- 常有假腺样生长模式。
- 肿瘤周围常伴有尿路上皮改变（如囊性/腺性膀胱炎）。
- 免疫组化：弥漫表达CgA、Syn，Ki-67指数低，但通常表达上皮标记物。
分化好的神经内分泌肿瘤（蓝线下）及其周围的腺性膀胱炎（蓝线上）[引自PMID:33301750]
- 神经内分泌癌（NEC）：包括小细胞癌和大细胞癌，细胞异型性大，核分裂像多见，常伴坏死。
- 免疫组化：弥漫表达神经内分泌标记物，Ki-67指数通常很高，且表达上皮标记物。
结语
膀胱副神经节瘤是一种罕见的神经内分泌肿瘤，其诊断依赖于临床、影像、病理形态学和免疫组化的综合判断。准确识别其特征，特别是与尿路上皮癌等常见膀胱肿瘤进行鉴别，对于指导后续治疗和评估预后至关重要。确诊后，患者和家属可能需要进一步了解疾病信息、治疗方案及预后情况，可以通过可靠渠道如MedFind 抗癌资讯 获取相关知识。
参考文献及书籍：
1.WHO Classification of Tumours Editorial Board. Urinary and male genital tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol.8).
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