放射治疗（RT）是癌症治疗的核心手段之一，约半数癌症患者在其治疗过程中会接受放疗。放疗通过诱导癌细胞DNA损伤来激发抗肿瘤免疫反应。然而，许多肿瘤对放疗反应不佳，产生放疗耐受，这主要是因为肿瘤细胞能够修复DNA损伤，或通过特定机制（如环状GMPAMP合酶cGAS对胞质DNA识别受损）限制免疫激活。因此，寻找克服放疗抵抗、最大化放射免疫治疗效果的新策略，对于改善癌症治疗结局至关重要。
近期，《ACS Nano》杂志（IF=15.8）发表了一项由湖南中医药研究院喻翠云教授和南华大学魏华教授团队带来的突破性研究。他们开发了一种基于常用降糖药二甲双胍（Metformin, MET）的多功能纳米平台CS-MET/siTREX1（简称CSMT），旨在放大初始DNA损伤信号，克服放疗耐受，从而增强RT诱导的抗肿瘤免疫。
放疗耐受的关键挑战
尽管放疗在肿瘤治疗中应用广泛，但其效果常受限于放疗抵抗，导致局部治疗失败和癌症复发。放疗抵抗涉及多种因素，包括DNA损伤修复机制的激活、胞浆DNA（cDNA）的快速清除（例如通过高表达的核酸外切酶TREX1），以及免疫抑制性的肿瘤微环境。有效积累由RT诱导产生的cDNA，是激活cGAS-STING通路、启动强大抗肿瘤免疫的关键。
CSMT纳米平台：双管齐下克服耐药
本研究巧妙地利用了二甲双胍修饰的壳聚糖（CS-MET）作为载体，包裹针对TREX1酶的siRNA（siTREX1），构建了多功能纳米复合物CSMT。该平台的独特之处在于：
- MET协同增效： 二甲双胍不仅提高了基因（siTREX1）的转染效率，其本身也被发现具有抑制DNA损伤修复的作用。
- siTREX1靶向清除： siTREX1能够有效沉默TREX1基因，减少胞浆DNA的降解，促进其积累。
通过这种设计，CSMT能够特异性地放大DNA损伤效应，促进cDNA积累，最终有效激活cGAS-STING通路，增强放射免疫治疗效果。
图1. CSMT纳米复合物的抗肿瘤机制示意图（a：放疗抵抗的一般机制；b：CSMT的抗肿瘤作用机制）
体外实验验证CSMT效能
研究团队首先通过一系列实验成功合成了CSMT纳米粒，并证实其具有良好的稳定性（图2）。细胞实验表明，CSMT能有效进入肿瘤细胞，并帮助siTREX1逃离溶酶体，提高基因沉默效率（图3）。
图2. CSMT纳米粒的合成路线及表征
图3. CSMT纳米复合物的胞内行为研究
进一步研究发现，CSMT联合放射治疗（CSMT + R）能显著抑制肿瘤细胞增殖，将其阻滞在G2/M期，增加DNA损伤标记物γH2AX水平，并抑制DNA修复蛋白RAD51的表达。关键的是，该组合显著增加了胞浆DNA水平，并激活了下游的cGAS-STING通路（图4）。此外，CSMT + R还能有效诱导免疫原性细胞死亡（ICD），促进树突状细胞（DC）成熟（图5），为激发适应性免疫奠定基础。
图4. CSMT纳米复合物的体外抗肿瘤效果分析
图5. CSMT的抗肿瘤免疫效果研究
体内模型展现强大抗癌潜力
在肝癌（Hepa1-6）小鼠模型中，CSMT联合放疗展现了惊人的抗肿瘤效果。对于原发肿瘤，肿瘤生长抑制率（TGI）高达99.1%。更重要的是，该疗法通过诱导远隔效应，显著抑制了未接受放疗的远端肿瘤生长（图6）。机制研究证实，CSMT + R治疗显著激活了肿瘤部位的STING通路，并增加了干扰素IFN-β的释放（图7）。
图6. CSMT纳米复合物的体内抗肿瘤效果验证
图7. CSMT + R激活STING通路情况分析
免疫分析显示，CSMT + R治疗能够重塑肿瘤免疫微环境，诱导DC成熟，增加杀伤性CD8+T细胞浸润，促进肿瘤相关中性粒细胞（TAN）向抗肿瘤表型极化，并产生持久的肿瘤特异性记忆T细胞。令人鼓舞的是，经过CSMT + R治疗并“治愈”的小鼠，在再次接种同种肿瘤细胞后表现出免疫保护，不再长出肿瘤（图8）。抗体中和实验进一步证实，该疗法的抗肿瘤效果依赖于STING通路、抗肿瘤中性粒细胞和CD8+T细胞的协同作用（图9）。
图8. CSMT + R治疗小鼠的免疫效果分析
图9. CSMT + R治疗的抗肿瘤作用机制探究
研究意义与展望
这项研究成功开发了一种基于二甲双胍的创新纳米平台CSMT，通过放大DNA损伤和克服免疫抑制，有效解决了癌症放疗耐受的难题，显著增强了放射免疫治疗的效果。该策略在临床前模型中展示了巨大的潜力，为未来开发更有效的抗癌联合治疗方案提供了新思路。
随着癌症研究的不断深入，新的治疗策略和药物不断涌现。了解这些前沿进展，对于患者和医生制定最佳治疗方案至关重要。如果您对最新的抗癌药物、靶向药或仿制药信息感兴趣，或需要个性化的治疗方案探讨，[MedFind AI问诊](https://medfind.link/ai)可以提供便捷的初步信息参考。同时，对于需要获取海外药物资源的患者，[MedFind海外靶向药代购](https://medfind.link/shop)致力于提供专业、可靠的渠道支持。
