肾癌靶向药耐药后怎么办？这是许多晚期肾透明细胞癌（mccRCC）患者及家属最迫切需要面对的生存难题。虽然一线接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗是常见的临床选择，但绝大多数患者难逃耐药魔咒。面对耐药后的二线治疗困局，由中山大学肿瘤防治中心周芳坚教授、董培教授、蔡修宇教授团队开展的最新研究成果，为未接受过免疫治疗的TKI耐药患者带来了破局希望。
晚期肾癌一线靶向治疗耐药后的临床困局
肾细胞癌（RCC）约占成人恶性肿瘤的3%，其中高达25%至30%的患者在初诊时就已发生转移。即使在局限期接受了手术切除，部分患者术后依然会面临远处转移的威胁。在临床实践中，虽然以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的免疫联合方案已成为国际指南推荐的一线标准，但受限于经济负担、联合治疗耐受性等真实世界因素，临床上仍有大量患者在一线治疗中接受了TKI靶向单药治疗。然而，当一线靶向治疗失败后，后续的二线治疗方案疗效非常有限，患者的中位无进展生存期（PFS）通常仅为4.6至7.4个月，临床亟需更强效、更持久的后线治疗策略。
协同抗癌：“双艾”联合方案的治疗机制
为了突破二线治疗的瓶颈，医学界将目光投向了“免疫+抗血管生成”的联合疗法。卡瑞利珠单抗（camrelizumab）作为一种高效的PD-1抑制剂，能够解除免疫抑制，重新激活患者自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞；而阿帕替尼（apatinib）作为一种高选择性血管内皮细胞生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，能够强效抑制肿瘤血管生成，并改善肿瘤微环境。两者联合不仅能发挥1加1大于2的协同抗肿瘤作用，还能克服单一靶向药耐药带来的治疗失效。
重磅数据：中位PFS延长至11.6个月
此项发表于《BMC Medicine》的多中心、单臂二期临床试验，共纳入41例病理确诊为转移性透明细胞肾细胞癌的患者，这些患者均在一线接受TKI治疗后失败，且既往从未接受过任何免疫检查点抑制剂治疗。治疗方案为：卡瑞利珠单抗200 mg，每两周一次静脉输注；联合阿帕替尼250 mg，每日一次口服。
图1：双艾方案治疗一线TKI失败转移性肾透明细胞癌研究设计图
在平均随访19.0个月后，研究展现出了令人瞩目的临床获益：
- 中位无进展生存期（PFS）：达到11.6个月，显著延长了患者的无进展生存时间。
- 客观缓解率（ORR）：高达41.5%，这意味着近一半的患者肿瘤出现了显著缩小。
- 疾病控制率（DCR）：达到85.4%，绝大多数患者的病情得到了有效控制。
- 缓解持续时间（DoR）：中位DoR尚未达到，表明一旦方案起效，其抗癌效果非常持久。
图2：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗肾癌的无进展生存期（PFS）曲线图
图3：双艾方案治疗转移性肾透明细胞癌的靶病灶最佳变化瀑布图
与目前临床常用的其他二线治疗方案相比，“双艾”方案的数据表现优势明显：
| 二线治疗方案 | 中位无进展生存期（PFS） | 临床研究参考来源 |
|---|---|---|
| 纳武利尤单抗（nivolumab）单药 | 约4.6个月 | 历史临床研究数据 |
| 卡博替尼（cabozantinib）单药 | 约7.4个月 | 历史临床研究数据 |
| 阿替利珠单抗（atezolizumab） + 贝伐珠单抗（bevacizumab） | 约7.7个月 | 历史临床研究数据 |
| 卡瑞利珠单抗 + 阿帕替尼（双艾方案） | 11.6个月 | 本项BMC Medicine最新研究 |
患者居家管理：如何科学应对常见副作用？
尽管“双艾”方案疗效卓越，但联合治疗带来的不良反应同样不容忽视。研究中，65.9%的患者出现了3至4级治疗相关不良事件。患者在居家治疗期间应重点关注以下副作用并做好科学应对：
1. 肝功能异常（转氨酶升高）
主要表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。应对措施：患者需遵医嘱定期（每1至2周）复查肝功能。避免饮酒及服用损害肝脏的药物，必要时在医生指导下使用保肝护肝药物，或进行靶向、免疫药物的剂量调整。
2. 蛋白尿
阿帕替尼等抗血管生成药物常见的不良反应。应对措施：定期监测24小时尿蛋白。饮食上注意限制钠盐摄入，补充优质蛋白质（如鱼、瘦肉、蛋等）。如出现严重蛋白尿（≥3级），需及时就医并在医生指导下暂停靶向药物或使用降尿蛋白药物。
3. 血压升高与手足皮肤反应
靶向药阿帕替尼的常见副作用。应对措施：每日早晚定时监测血压，必要时在医生指导下服用降压药；手足部应保持皮肤清洁、湿润，涂抹温和的护肤霜，避免摩擦和剧烈运动，以防止出现严重的脱皮和水疱。
药物可及性：国内患者的获取路径与考量
对于中国转移性肾透明细胞癌患者而言，卡瑞利珠单抗与阿帕替尼均为国内自主研发的创新药，均已在我国获批上市。这不仅极大地提高了药物的可及性，也避免了国外新药由于“时差”导致国内患者无法及时获取的痛点。然而，面对可能产生的自费压力或部分地区医院药品配备不全的情况，患者在选择该方案时仍可能面临以下现实难题：第一，医院处方开具与医保报销资格的匹配限制；第二，后线治疗方案的选择缺乏个体化精准基因检测和多学科专家（MDT）的深度评估；第三，患者居家用药期间缺乏专业、全天候的副反应监测与对症指导。
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【参考文献】
Cai X, Zheng X, Wang D, et al. Camrelizumab plus apatinib for immune checkpoint inhibitor-naive patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma after first-line tyrosine kinase inhibitor treatment failure: a single-arm phase 2 trial. BMC Med. Published online April 24, 2026.
