为什么同一种癌症，别人的靶向药疗效显著，你的却很快耐药？为什么有些肿瘤明明检测出了靶点，免疫治疗却依然无法起效？在抗癌战场上，肿瘤耐药和异质性一直是难以攻克的顽疾。为了攻克这一难题，科学家们正将信号投向生命遗传物质中的“暗物质”——长链非编码RNA（lncRNA）。近日，一项发表于国际顶级学术期刊《自然-方法》（Nature Methods）的突破性研究，成功绘制出首个泛癌空间单细胞lncRNA图谱，为破解癌症耐药、寻找全新靶向药研发路径提供了“高精度的导航地图”。
透视癌症“暗物质”：为什么lncRNA如此重要？
在人类基因组中，能够编码蛋白质的基因仅占约2%，其余绝大多数都是非编码RNA，其中就包括大量长度大于200个核苷酸的lncRNA。过去，这些分子常被误认为是基因组中的“垃圾”或“噪音”。然而，近年来的医学研究发现，lncRNA其实是癌症细胞的“幕后黑手”和“软件操作系统”。它们在表观遗传、基因转录以及转录后水平发挥着关键调控作用，与肿瘤的发生、发展、转移以及对靶向药物、免疫治疗的耐药性密切相关。
然而，以往的技术只能“批量”检测成千上万个细胞的平均RNA表达，根本无法看清单一癌细胞内部的真实状态，更无法得知它们在肿瘤组织内部的“空间分布”。为了彻底打破这一技术瓶颈，国际联合研究团队通过融合单细胞RNA测序与先进的空间转录组技术，首次在单细胞和空间维度上对13种癌症的lncRNA展开了系统性大起底。
22万个潜在靶点！首个泛癌单细胞空间图谱诞生
在这项划时代的研究中，科学家整合了多组大型高通量测序数据集，涵盖13种癌症类型的28份空间转录组样本和24份单细胞测序样本。通过极其严苛的生物信息学流程，研究人员在这些样本中鉴定出了高达219,442个潜在的“未注释转录活性区域”（uTAR）。
图1：基于先进空间转录组与单细胞测序技术鉴定新型泛癌lncRNA的科学流程
经过与全球各大主流权威RNA数据库（如GENCODE、LncBook等）进行严密对比，研究人员惊喜地发现，这些转录活性区域中，有40%到60%属于已知的lncRNA，而剩下的94,795个则是前所未知的全新候选转录本。这意味着，科学家一下子为人类抗癌武器库新增了近10万个潜在的新药研发靶点！
为了探究这些新发现的lncRNA是否具有广谱性，研究人员将它们合并为“癌症相关uTAR”（简称cuTAR）。数据分析显示，有47个cuTAR在每一种受试癌症样本中均有表达，1,278个cuTAR在至少十种癌症中表达。这表明，虽然大部分lncRNA具有极强的癌症特异性（比如只针对乳腺癌或结直肠癌），但确实存在一部分能在多种癌症中“包揽全局”的通用靶点，为未来研发“广谱抗癌药”提供了无限可能。
长读长技术三重验证，打消学术界一切质疑
科学的严谨性在于反复验证。空间转录组测序技术虽然强大，但通常只能捕捉到转录本的末端，这让一些学者担心测出来的结果是否只是“实验伪影”（即由于操作产生的虚假信号）。为此，研究团队引入了顶尖的第三代长读长测序技术（ONT和PacBio MAS-Seq）进行了硬核核实。
图2：通过空间长读长测序在真实肿瘤样本中验证新型lncRNA的特异性分布
结果令人振奋：在口咽部鳞状细胞癌样本中，ONT长读长测序成功鉴定出约985个cuTAR，证实了短读长测序的准确性；在结直肠癌样本中，PacBio MAS-Seq同样验证了多达1,500个lncRNA，两项技术呈现了高度一致的空间分布模式。
图3：高分辨率空间平台在单细胞水平精准可视化目标lncRNA的表达
不仅如此，研究人员还在高分辨空间平台中，对乳腺癌、黑色素瘤和结直肠癌样本进行了细胞级的定位观察。数据显示，在黑色素瘤和结直肠癌样本中，超过半数（52.7%）的cuTAR可在细胞层面被直接观测到。这标志着，这些全新的靶点不仅真实存在，而且在肿瘤微环境中具有清晰的空间坐标。
精准破译耐药密码：关联核心通路与免疫治疗
这些全新发现的lncRNA，在癌细胞里究竟扮演着什么角色？空间共表达分析揭示了它们的“罪恶同盟”：大量候选lncRNA与癌症经典通路（如P53通路、G2M细胞周期检查点）的基因高度共表达。例如，一个编号为“cuTAR213507”的新分子，与经典的致癌驱动基因FGFR3呈现显著的空间共表达，并且该分子所在染色体区域上还有24个与癌症密切相关的基因。
图4：新型lncRNA与经典癌症通路（如P53、FGFR3）的密切空间关联性
更为关键的是，研究人员发现部分细胞特异性lncRNA与黑色素瘤患者接受免疫治疗的临床反应具有直接关联。这一发现解释了为什么部分患者会出现免疫耐药：肿瘤微环境中的特定lncRNA可能通过干扰免疫细胞的空间浸润或功能，构筑了一道“免疫屏障”。
迈向新药开发的未来：SPanC-Lnc全球数据库
为了让全球科学家能够无障碍地共享这一伟大发现，并加速靶向新药的研发，研究团队构建了一个名为SPanC-Lnc的免费开放数据库。该数据库具有强大的可视化功能，可以展示不同癌症类型、不同细胞中lncRNA的表达、剪接位点预测及空间分布。这一工具将彻底打破基础研究与药物转化之间的壁垒，推动针对难治性癌症的RNA疗法（如反义寡核苷酸、小干扰RNA药物等）早日进入临床试验阶段。
全球药物可及性对比：如何打破患者的“时间差”？
尽管从科学发现到新药问世需要数年时间，但这项研究揭示的底层机制（例如FGFR3异常活化、PD-1免疫耐药等），在当前的临床实践中已经有了相对应的治疗方案。以下是目前全球已上市、针对上述相关靶点与耐药通路的主要创新药物对比：
| 靶点/机制 | 代表药物（中文通用名 / 英文通用名） | 全球获批状态 | 患者面临的痛点 |
|---|---|---|---|
| FGFR 1/2/3 靶向抑制剂 | 厄达替尼（Erdafitinib） | 美国FDA及全球多国已获批，用于治疗特定FGFR突变晚期尿路上皮癌。 | 国内可及性受限，部分患者难以第一时间获取，存在用药时差。 |
| PD-1 免疫抑制（攻克免疫耐药） | 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗（Nivolumab） | 全球广泛获批，覆盖黑色素瘤、肺癌、结直肠癌等数十种适应症。 | 不同国家对新适应症审批存在时间差；联合用药方案解读复杂。 |
面对层出不穷的全球前沿药物信息与错综复杂的诊疗方案，许多患者及其家属往往感到无助与焦虑。国内患者想要同步获取国外已上市的最新药物，往往面临渠道不透明、真假难辨的困境。
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【参考文献】
Prakrithi, P., Vo, T., Xiong, Z. et al. Unraveling lncRNA diversity at a single cell resolution and in a spatial context across different cancer types. Nat Methods (2026). https://doi.org/10.1038/s41592-026-03071-4
