早期乳腺癌患者在经历手术和标准放化疗后，最深层的恐惧莫过于“复发”二字。近年来，ctDNA（循环肿瘤DNA）检测作为一种“液体活检”技术备受瞩目，许多患者甚至自费数万元进行检测，试图提前捕捉复发的蛛丝马迹。然而，这项高科技手段真的能指导我们改变治疗方案、进而挽救生命吗？在最新召开的第43届迈阿密乳腺癌会议上，美国西雅图弗雷德·哈钦森癌症中心的乳腺肿瘤学负责人Heather A. Parsons教授给出了明确警示：尽管ctDNA在评估预后方面表现出极强关联性，但目前尚无任何干预性临床试验表明，盲目根据ctDNA结果改变早期乳腺癌的治疗方案能让患者最终获益。盲目行动甚至可能带来不必要的治疗伤害。
精准医疗的曙光：什么是ctDNA与MRD？
要理解ctDNA的价值，首先需要明白什么是分子残留病灶（MRD）。在早期乳腺癌中，即便影像学（如CT、MRI）显示肿瘤已被彻底切除，体内仍可能残留无法通过肉眼或影像发现的微量癌细胞。这些细胞会释放微量的DNA片段进入血液，即循环肿瘤DNA（ctDNA）。通过抽取外周血检测这些片段，理论上可以比传统影像学提前数月甚至数年发现癌症的复发迹象。
Parsons教授指出，新一代超灵敏检测平台（检测极限可达百万分之一到三）的出现，让液体活检的敏感度较以往提升了数个数量级。然而，医学界最深刻的教训来自早期的SWOG S0500研究，该研究试图根据循环肿瘤细胞（CTC）状态来改变转移性乳腺癌患者的化疗方案，结果却发现无论是无进展生存期还是总生存期，患者均未获得任何改善。这表明：更敏感的检测技术，并不等同于能够改善预后的临床实用价值。
多项权威临床研究：ctDNA数据背后的预后真相
为了探寻ctDNA在早期乳腺癌中的实际指导作用，Parsons教授深度剖析了多项前沿临床试验数据。这些数据呈现出一致的规律：ctDNA确实是强大的“天气预报员”（预后指标），但目前仍无法作为合格的“指挥官”（指导治疗）。
在辅助治疗阶段，备受关注的三期临床试验PALLAS研究针对激素受体阳性（HR+）、HER2阴性的乳腺癌患者，评估了在内分泌治疗基础上联合哌柏西利（爱博新, Palbociclib）的疗效。研究人员利用全基因组测序分析了患者的ctDNA状态：数据表明，在治疗第1周期第1天ctDNA呈阳性的患者，其复发风险比阴性患者高出15.1倍；而在治疗结束时，若ctDNA仍呈阳性，复发风险更高达21.5倍。然而，研究同样敲响了警钟：在治疗结束时ctDNA呈阴性的患者中，仍有约5%的人最终出现了复发。这证明，单次ctDNA阴性并不能作为绝对安全的避风港。
| 研究名称 | 适用人群与场景 | 核心数据与临床启示 |
|---|---|---|
| I-SPY 2 研究 | 三阴性乳腺癌新辅助化疗 | 早期ctDNA清除与患者无远处转移生存期（DRFS）提高显著相关，但不能完全预测病理学完全缓解（pCR），不建议作为停药依据。 |
| PREDICT-DNA研究 (TBCRC 040) | II-III期三阴性/HER2阳性新辅助化疗 | ctDNA清除患者的无病生存期比未清除者好9.6倍。即使手术后有残留病灶，只要ctDNA转阴，预后依然非常好。 |
| PALLAS 研究 | HR+/HER2- 早期乳腺癌辅助治疗（联合哌柏西利） | 治疗第1天ctDNA阳性患者复发风险高15.1倍，治疗结束仍阳性者复发风险高21.5倍。但仍有5%的ctDNA阴性患者出现复发。 |
| CHiRP 研究 | 高危HR+乳腺癌晚期辅助阶段监测 | 所有ctDNA阳性的高危患者（83例中占8例）全部发生转移。从ctDNA阳性到临床影像学确诊复发，平均有1.4年的“时间窗”。 |
面对ctDNA检测报告，患者和临床医生该如何抉择？
尽管ctDNA无法作为常规临床推荐，但在现实世界中，已有大量患者拿到了检测报告或正在考虑检测。面对这些真实存在的临床压力，Parsons教授给出了极具操作性的应对框架：
1. 如果ctDNA检测结果呈阳性：
- 首要任务是进行全身影像学分期扫描：因为许多ctDNA阳性的患者实际上已经存在影像学可见的转移病灶。
- 影像学扫描同样呈阳性：此时患者应立即按照晚期转移性乳腺癌的标准指南进行治疗。
- 影像学扫描呈阴性（即仅分子水平残留）：临床医生和患者有三种选择：首先，积极寻找并加入针对MRD的临床试验；其次，继续维持原标准方案，并定期进行ctDNA监测与影像学复查；最后，在充分权衡利弊下考虑调整治疗方案。
2. 如果ctDNA检测结果呈阴性：
切勿盲目停药或降级治疗！这是Parsons教授强调的最关键核心点。目前没有任何临床证据表明，单次ctDNA阴性足够敏感，可以安全地作为缩短标准辅助治疗周期的依据。为了避免肿瘤复发，必须坚持完成指南推荐的标准全程治疗。
特定场景下的探索与ctDNA的未来展望
虽然常规降级治疗并不可取，但在极少数特殊临床场景下，ctDNA阴性或许能提供重要参考。例如，在寡转移性、激素受体阳性乳腺癌患者接受全身系统治疗并进行局部根治性治疗后，ctDNA阴性可协助评估后续治疗方案；或者对于已经获得完全缓解但面临严重药物毒性、或有生育计划的转移性乳腺癌患者，ctDNA阴性可作为考虑暂时停药的临床参考依据。当然，这些决策需要医生极高的临床判断力与个体化权衡。
目前，全球多项干预性临床研究（如DARE试验）正在火热开展中，旨在验证依据ctDNA状态进行精准强化或降级治疗是否能真正带来患者生存获益。未来的乳腺癌精准诊疗，必将是高度敏感 of 诊断技术与高效精准治疗手段的完美结合。
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【参考文献】
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4. Hunter N, Parsons HA, Cope L, et al: Circulating tumor DNA, pathologic response after neoadjuvant therapy, and survival: First results from TBCRC 040 (the PREDICT-DNA trial). J Clin Oncol 43(16_suppl):1009-1009, 2025.
5. Parsons HA, Ballman K, Heitzer E, et al: Tumor-informed circulating tumor DNA analysis to assess molecular residual disease for prognosis and prediction of benefit from palbociclib in the PALLAS trial. 2025 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract RF3-04.
6. Yoo T-K R, Heiling H, Santos K, et al: Circulating tumor DNA and late recurrence in high-risk, hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer: An updated analysis of the CHiRP study. J Clin Oncol 43(16_suppl):3055-3055, 2025.
7. Pusztai L, Scalise CB, Kalashnikova E, et al: Circulating tumor (ct)DNA monitoring of ER+/HER2- high-risk breast cancer during adjuvant endocrine therapy. J Clin Oncol 43(16_suppl):1010, 2025.
