难治性脑部淋巴瘤迎来突破！格菲妥单抗强效穿透血脑屏障，生存期显著延长

难治性脑部淋巴瘤复发了怎么办？面对恶性程度极高、常规化疗药难以穿透血脑屏障的原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），许多患者在经历多次复发后陷入了无药可治的绝境。传统治疗手段对复发患者的疗效微乎其微，中位生存期仅有短短的2至6个月。然而，医学界的探索从未停止。近期发表在权威医学期刊《美国血液学杂志》上的一项中国多中心临床研究，为这类患者带来了具有划时代意义的“破局者”——双特异性抗体格菲妥单抗（高罗华, glofitamab）。

什么是原发中枢神经系统淋巴瘤？为什么极难治疗？

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见但侵袭性极强的非霍奇金淋巴瘤，其病灶局限于脑、软脑膜、脊髓或眼部。由于人体天然存在的“血脑屏障”会阻挡约98%的大分子药物进入大脑，导致许多常规抗癌药物无法在脑部病灶内达到有效杀伤浓度。即便患者最初对高剂量甲氨蝶呤（methotrexate）方案敏感，后续的高复发率和耐药问题仍是无法避开的梦魇。

为了打破这一壁垒，科学家们将目光投向了创新的免疫疗法。格菲妥单抗是一种独特的CD20×CD3双特异性抗体。虽然其分子量高达194.3 kDa，按常理极难穿透血脑屏障，但它的工作原理非常精妙：它的一端结合淋巴瘤细胞表面的CD20抗原，另一端结合人体自身T细胞表面的CD3受体，从而将T细胞精准“拉扯”到肿瘤细胞身旁进行定向爆破。这种强大的免疫细胞“跨界输送”能力，即使在脑脊液药物浓度极低的情况下，依然能够在大脑中激发起排山倒海般的抗肿瘤免疫效应。

图1：格菲妥单抗治疗复发难治原发中枢神经系统淋巴瘤的临床研究设计流程

重度经治患者的福音：客观缓解率高达75%

这项由福建医科大学附属第一医院、广州医科大学附属肿瘤医院和浙江大学医学院附属第二医院共同完成的真实世界研究，共纳入了18例经历了多轮治疗（中位既往治疗达3线，且100%对BTK抑制剂和免疫调节剂耐药）的重度复发/难治性原发中枢神经系统淋巴瘤患者。在接受奥妥珠单抗（佳罗华, obinutuzumab）预处理及格菲妥单抗单药阶梯给药后，展现出了令人振奋的临床疗效：

更难能可贵的是，在既往接受过CAR-T治疗且失败的4例患者中，仍有3例（75%）在接受格菲妥单抗治疗后再次达到了完全缓解（CR）。这表明即使在一线、二线乃至CAR-T疗法均失效的情况下，该药依然能为患者提供行之有效的续命方案。

图2：格菲妥单抗治疗PCNSL患者的PFS和OS生存曲线

在生存期方面，研究交出了极为亮眼的答卷：患者的中位无进展生存期（PFS）达到了15.4个月，中位总生存期（OS）在随访期内仍未达到。1年PFS率达62.5%，1年OS率则高达68.8%。数据进一步表明，那些在治疗早期（2-3个周期后）就达到完全缓解（CR）的患者，其生存获益更为显著：其中期达CR者的中位PFS高达17.7个月，而未达CR者仅为2.6个月；中期达CR者的OS同样未达到，相比未达CR者的4.6个月有质的飞跃。

图3：不同亚组及治疗响应对生存预后的影响

血脑屏障被攻破？脑脊液药代动力学揭秘

大分子药物究竟是如何在大脑中发挥作用的？研究团队对10例患者进行了配对的血浆和脑脊液（CSF）样本采集。结果显示，在60%的患者脑脊液中可直接检测到格菲妥单抗的存在，中位浓度为9.84 ng/mL，脑脊液与血浆的浓度比值在0%至0.44%之间。尽管这一比值看似很低，但令人意外的是，脑脊液中的药物浓度与患者是否获得完全缓解（CR）并无直接关联。这揭示了一个颠覆传统认知的免疫机制：即使只有极微量的药物穿透血脑屏障，或者即便脑脊液中检测不到药物，格菲妥单抗依然能通过激活外周T细胞，促进免疫细胞“跨越”血脑屏障进入大脑中枢，从而发起强烈的抗肿瘤攻击。

图4：格菲妥单抗的脑脊液与血浆浓度药代动力学分析

脑脊液ctDNA：预测复发与疗效的“晴雨表”

在脑部肿瘤的诊疗中，如何提早发现复发迹象？该研究利用了先进的脑脊液循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测技术。在基线时，73%的患者可通过脑脊液检测到ctDNA，最常见的突变基因包括DDX11、KMT2C、MED12、MUC16（各占73%）以及PIM1和MYD88。在接受治疗后，高达75%的基线阳性患者实现了ctDNA的彻底“转阴”。

监测结果表明：早期ctDNA清除（即快速转阴）的患者，其影像学上的完全缓解率和长期生存率明显更佳；相反，若ctDNA持续阳性或在转阴后再度“复阳”，则强烈预示着疾病即将进展或面临死亡威胁。这一发现为临床医生提供了一个极其灵敏的无创监测手段，通过抽取脑脊液进行ctDNA检测，就能比传统的核磁共振（MRI）更早、更准地掌握患者的病情走向。

图5：脑脊液ctDNA清除状态与生存预后的密切关联

安全性与副作用管理：患者和家属需要注意什么？

在疗效显著的同时，药物的安全性同样不容忽视。格菲妥单抗单药治疗的整体耐受性良好，但作为一种免疫双抗，其最主要的副作用之一是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

在本研究中，CRS的发生率为28%，且全部为轻微的1-2级，主要表现为发热、一过性血压波动等，在临床上极易控制。然而，当格菲妥单抗与CAR-T细胞疗法联合或序贯使用时，安全风险会显著上升。研究中有9例患者在缓解后接受了CD19 CAR-T作为巩固治疗，其中4例发生了CAR-T细胞的“再扩增”，并有2例患者不幸发生了致命性的5级ICANS（严重神经毒性）。分析表明，这两例患者在CAR-T输注前均存在脑脊液ctDNA持续阳性，且伴有脑脊液IL-6因子的急剧升高。这提示我们：在体内仍存在残余病灶的情况下，序贯使用CAR-T可能诱发过于强烈的局部免疫风暴，必须极度警惕。

图6：局部免疫过度激活与神经毒性风险的机制探讨

对于患者及家属而言，在接受治疗期间应建立科学的居家管理方案：

• 密切监测体温：阶梯给药期间，每日定时测量体温，一旦出现38.5℃以上的发热，应立即联系主治医生。
• 留意精神和意识状态：ICANS主要表现为嗜睡、言语不清、手抖或神志恍惚。家属若发现患者出现计算力下降、写字歪斜、反应迟钝等现象，须第一时间送医使用糖皮质激素进行干预。
• 定期复查血常规：由于中性粒细胞减少（44%）、贫血（33%）和血小板减少（28%）较为常见，患者应在居家期间避免前往人群密集场所，预防感染和出血。并在治疗前及期间注意是否曾用过利妥昔单抗（美罗华, rituximab）或来那度胺（lenalidomide）等药物，以便医生更好地评估骨髓抑制风险。

如何获取前沿新药？全球抗癌可及性破局

虽然格菲妥单抗已经在国内部分中心开展了临床研究并获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，但由于其属于高度专业化的新型双特异性抗体，许多地方性医院尚未完成进院流程，且医保覆盖和购药渠道仍存在一定的地区局限性。对于身处二三线城市或急需用药、却面临医院无药可配的复发/难治性原发中枢神经系统淋巴瘤患者家庭来说，时间就是生命。

作为专业的抗癌互助与共享平台，MedFind致力于打破这种信息与医疗资源的“边界”与“时差”。若您面临买药难、对前沿药物方案不够了解、或是难以判断患者目前的病情是否适合使用双抗、是否需要序贯CAR-T巩固，MedFind的“AI辅助问诊与治疗方案解读”服务能够为您免费梳理复杂的医学报告，提供精准、客观的诊疗建议。同时，我们的“抗癌药品跨境直邮”和绿色购药通道服务，能帮助国内患者合规、高效地对接全球最新获批药品，省去繁琐的中转流程，把“救命药”第一时间送到患者手中。如果您有任何关于格菲妥单抗的药价、购药渠道或方案解读的疑问，欢迎联系我们的专业客服，让MedFind陪您和家人走好抗癌的每一步。

【参考文献】

Am J Hematol . 2026 Apr 25. doi: 10.1002/ajh.70342.