对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者而言，虽然伊布替尼（亿珂, Ibrutinib）等BTK抑制剂的问世极大地延长了生存期，但这类靶向药通常难以彻底清除微小残留病灶（MRD），患者仍面临长期用药或停药后复发的困境。如何实现更深度的缓解，甚至达到临床治愈？最新发表在权威医学期刊《兰德特血液学》（The Lancet Haematology）上的一项I期临床研究（NCT04688385）为我们带来了解答：通过将新型个性化多肽T细胞激活剂多肽T细胞激活剂 iTAC-XS15-CLL与BTK抑制剂联合，不仅安全性极佳，还能诱导持久且强效的抗肿瘤T细胞免疫反应，显著降低残留白血病细胞的比例。
个性化多肽疫苗如何协同BTK抑制剂攻克CLL？
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤。尽管BTK抑制剂——包括第一代伊布替尼（亿珂, Ibrutinib）、第二代阿可替尼（康可期, Acalabrutinib）以及泽布替尼（百悦泽, Zanubrutinib）——已经成为CLL治疗的基石，但单药治疗极少能达到完全的病原学清除。长期服药不仅带来经济负担，还可能导致耐药性突变。为了打破这一僵局，德国图宾根大学医院的Jonas Heitmann博士及其团队开发了iTAC-XS15-CLL。这是一种基于肿瘤相关抗原（TAA）的个性化多肽T细胞激活疫苗，其核心机制是通过接种患者特异性的CLL相关多肽，精准调动体内的特异性T细胞，对BTK抑制剂治疗后残留的白血病细胞进行精准扫荡，从而帮助患者达到更深层的缓解。
强效诱导免疫反应：95%的患者产生特异性T细胞应答
该研究共纳入了20名正在接受BTK抑制剂治疗的CLL患者，临床数据显示，这种联合疗法展现出了极其强悍的免疫激活能力。随着接种次数的增加，产生特异性干扰素-γ（IFN-γ）T细胞反应的患者比例显著上升：
| 接种阶段 | 产生T细胞应答的患者比例 | T细胞斑点计数中位数（评估免疫强度） |
|---|---|---|
| 首次注射后 | 20% | 4 |
| 第二次注射后 | 63% | 28 |
| 第三次注射后 | 84% | 247 |
| 治疗结束时（第三次注射后4-6周） | 95% | 445 |
| 随访6个月（研究结束） | 84% | 918 |
数据表明，在治疗结束时，高达95%的患者实现了强效的T细胞应答，且这种应答具有高度持久性。在随访结束（即接种后6个月）时，仍有84%的患者维持了特异性免疫反应，且反映免疫反应强度的斑点计数中位数达到了惊人的918。研究人员指出，这种强烈的T细胞反应与外周血和骨髓中CLL残留细胞比例的持续下降密切相关。
安全性无忧：未出现4级及以上严重不良事件
对于癌症患者而言，新型疗法的安全性与疗效同等重要。临床结果显示，iTAC-XS15-CLL联合BTK抑制剂（如伊布替尼、阿可替尼或泽布替尼）的安全性表现优异。所有接种患者均未报告4级或以上的治疗相关不良事件（TEAEs）。以下为该联合疗法中出现的主要不良事件：
| 不良事件类型 | 1-2级发生率 | 3级发生率 |
|---|---|---|
| 肉芽肿（Granuloma） | 90% | 10% |
| 红斑（Erythema） | 85% | 15% |
| 接种部位肿胀（Swelling） | 75% | 0% |
| 流感样症状 | 45% | 0% |
| 头痛 | 10% | 0% |
| 高血压 | 10% | 0% |
| 新冠肺炎（COVID-19） | 15% | 0% |
| 心房扑动（Atrial flutter） | 0% | 5% |
| 溃疡（Ulceration） | 0% | 5% |
| 肺部感染 | 0% | 5% |
最常见的不良反应主要局限于注射部位反应（如红斑、肉芽肿和肿胀），属于典型的疫苗接种后免疫反应，通常轻微且可控。少数发生的3级不良事件（如心房扑动、肺部感染等）在经过常规对症处理后均得到有效控制，未对患者造成持续性损伤。
哪些CLL患者能从该联合方案中获益？
本项前沿研究所筛选的患者群体具有高度针对性，这为未来的临床应用提供了明确的路线图。患者需满足以下核心入组标准：
- 年龄不小于18岁，且正在接受包含BTK抑制剂（入组患者既往接受的BTK抑制剂治疗包括伊布替尼占比45%、阿可替尼占比55%和泽布替尼占比5%）的常规治疗；
- ECOG体能状态评分在2分及以下，具备较好的生活自理能力；
- 人类白细胞抗原（HLA）分型必须与疫苗设计相匹配，即属于HLA-A02、HLA-A24或HLA-B07型；
- 在启动BTK抑制剂治疗6至8个月后，患者已达到部分缓解（PR）或更好疗效，但微小残留病灶（MRD）仍呈阳性。
需要注意的是，若患者合并有疾病转化（如里氏转化）、自身免疫性溶血性贫血，或存在既往自身免疫性疾病、接种前接受过与CLL无关的免疫抑制治疗（皮质激素除外），则不适合采用该方案。
前沿药物可及性与居家管理建议
目前，作为该联合方案基石的BTK抑制剂在我国及全球均已获得了广泛的临床应用。伊布替尼、阿可替尼以及我国自主研发的泽布替尼均已在国内获批上市，并陆续纳入国家医保目录，极大地提高了CLL患者的药物可及性。然而，对于联合免疫疫苗iTAC-XS15-CLL，目前仍处于临床试验阶段，尚未在全球范围内商业化上市。期待更广泛的临床试验能加速其获批步伐。
在居家管理方面，正在接受BTK抑制剂治疗的患者需注意以下几点：
- 副作用监测：BTK抑制剂可能引起高血压、出血倾向或心律失常（如房颤、房扑）。居家期间应每日监测血压，观察是否有皮肤瘀斑或心慌，若出现异常应及时就医。
- 注射部位护理：未来若接种类似多肽疫苗，局部可能出现红肿、肉芽肿或轻微溃疡。切勿用力挤压或抓挠接种部位，保持局部清洁干燥。
- 感染预防：由于CLL患者本身免疫力低下，加之药物影响，居家时应避免前往人群密集场所，合理膳食，增强体质。
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参考文献
1. Heitmann J, Maringer Y, Jung S, et al. Personalised multipeptide-based T-cell activator for chronic lymphocytic leukaemia: an open-label, single-centre, phase 1 study. Lancet Haematol. 2026;13(2):e74-e85. doi:10.1016/S2352-3026(25)00323-0
2. Personalized multi-peptide vaccination in CLL patients. ClinicalTrials.gov. Updated December 9, 2024. Accessed April 15, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04688385
