结直肠癌免疫治疗新靶点CLCA4：耐药复发患者应关注什么

结直肠癌免疫治疗效果不好、化疗后又复发转移，下一步还能看哪些方向？对晚期结直肠癌患者而言，真正棘手的不是“有没有药”，而是肿瘤为什么耐药、为什么复发、为什么同样使用抗PD-1免疫治疗，有人获益明显，有人几乎无效。CLCA4这一新兴研究靶点，正在把答案指向两个关键词：肿瘤干细胞和肿瘤免疫微环境。

需要先说清楚：CLCA4目前不是已经获批的结直肠癌治疗药物，也不是临床常规检测项目。它更像一个正在被验证的“生物学开关”：一端连接肿瘤干细胞的自我更新和侵袭转移，另一端连接CD8阳性T细胞浸润和抗PD-1治疗反应。理解这个机制，有助于患者和家属更理性地看待免疫治疗、耐药机制、临床试验和前沿联合治疗策略。

CLCA4为何值得关注？

CLCA4全称为氯离子通道辅助蛋白4。从名称看，它像是一个与离子通道相关的蛋白；但在肿瘤研究中，它的意义远不止“通道辅助”。越来越多证据提示，CLCA4在多种癌症中存在表达异常，并可能参与肿瘤细胞黏附、迁移、上皮间质转化、免疫调控等过程。

在结直肠癌中，CLCA4最值得关注的发现有三点：

• 表达降低：结直肠癌组织中的CLCA4水平低于相对正常组织，尤其在具有干细胞特征的细胞群中更低。
• 与侵袭和转移相关：CLCA4低表达与肿瘤体积增大、转移倾向增强、预后不良相关。
• 可能影响免疫治疗：CLCA4高表达与CD8阳性T细胞浸润增加、免疫激活通路增强有关，提示它可能影响抗PD-1治疗敏感性。

这意味着，CLCA4可能不是单纯的“肿瘤标志物”，而是同时影响肿瘤自身恶性程度和免疫系统攻击能力的调控因子。

肿瘤干细胞是什么？

很多患者会问：手术切了、化疗做了、靶向药也用了，为什么肿瘤还会复发？一个重要原因是肿瘤内部并不是完全一样的一群细胞，其中可能存在一小部分更“顽固”的细胞，被称为肿瘤干细胞。

肿瘤干细胞有几个典型特点：

• 自我更新：可以不断“复制自己”，维持肿瘤长期存在。
• 分化能力：可以产生不同类型的肿瘤细胞，使肿瘤更复杂。
• 耐药性强：对化疗、放疗、部分靶向治疗更不敏感。
• 促进复发转移：即使肿瘤缩小，残留的干细胞样细胞也可能成为复燃源头。
• 免疫逃逸：可通过多种机制躲避免疫系统识别和清除。

在结直肠癌研究中，CD133、CD44、Oct4、ABCG2、Bmi-1等常被用作评估干细胞特征的相关标志物。并不是说患者检测到某一个指标就一定意味着治疗失败，而是这些分子可以帮助研究者理解肿瘤为什么更容易耐药、复发和转移。

CLCA4低表达意味着什么？

研究显示，在富含结直肠癌干细胞的肿瘤球以及CD133阳性CD44阳性细胞亚群中，CLCA4表达明显降低。同时，在5-氟尿嘧啶和顺铂诱导的耐药细胞株中，CLCA4也呈低表达，而Oct4、ABCG2、Bmi-1等干细胞相关标志物上调。

这组现象传递出一个关键信号：CLCA4下降，可能与结直肠癌细胞获得干细胞样特征和化疗耐药有关。

CLCA4在结直肠癌干细胞及耐药细胞中表达降低

观察对象	CLCA4表现	相关变化	临床启示
结直肠癌组织	表达下调	与肿瘤体积、转移倾向、预后不良相关	可能反映肿瘤侵袭性增强
肿瘤球模型	表达降低	干细胞样特征增强	提示CLCA4与自我更新能力有关
CD133阳性CD44阳性细胞	表达降低	干细胞亚群富集	可能参与复发和耐药机制
5-氟尿嘧啶和顺铂耐药细胞	表达降低	Oct4、ABCG2、Bmi-1上调	提示与化疗耐药相关

对患者来说，这并不意味着“CLCA4低就无药可治”。更准确的理解是：如果未来CLCA4检测和干预策略成熟，它可能帮助医生更好地识别哪些肿瘤更容易复发、耐药，甚至帮助设计更合理的联合治疗方案。

CLCA4如何抑制癌细胞？

实验层面的关键发现是：当结直肠癌细胞中CLCA4表达升高后，癌细胞的增殖、迁移、侵袭能力受到抑制；E-cadherin表达上调，vimentin表达下调；干细胞标志物表达降低，肿瘤球形成减少。动物实验中，CLCA4表达升高的肿瘤生长也更慢，体积和重量更小。

这里涉及一个重要概念：上皮间质转化。简单理解，原本相对“规矩”的上皮样癌细胞，在某些信号驱动下会变得更像间质细胞，迁移和侵袭能力增强，更容易进入血管、淋巴系统并形成转移。E-cadherin通常与上皮特征有关，vimentin则常与间质特征和侵袭性相关。

指标或现象	CLCA4升高后的变化	可能意义
癌细胞增殖	下降	肿瘤生长能力减弱
迁移和侵袭	下降	转移潜能可能降低
E-cadherin	上调	上皮特征增强
vimentin	下调	间质化和侵袭性降低
Oct4、Bmi-1等干细胞标志物	下调	干细胞样特征减弱
肿瘤球形成	减少	自我更新能力降低

这一系列变化共同指向：CLCA4可能通过削弱肿瘤干细胞和侵袭转移能力，让结直肠癌细胞变得不那么“顽固”。

vimentin和FAK是关键通路

进一步机制研究显示，CLCA4可以与vimentin相互作用，并抑制FAK信号通路活化。FAK即局部黏着斑激酶，是肿瘤细胞黏附、迁移、侵袭、生存和干细胞维持中经常被关注的信号节点。

可以把这一通路理解为三步：

1. CLCA4与vimentin结合：CLCA4影响vimentin相关的细胞骨架和侵袭信号。
2. FAK信号被抑制：肿瘤细胞迁移、侵袭和干细胞维持能力下降。
3. 自我更新减弱：肿瘤球减少，干细胞标志物降低，肿瘤生长能力受限。

实验中，如果重新激活FAK通路，或让vimentin过表达，CLCA4带来的抑制效应可以被逆转。这说明CLCA4并不是孤立发挥作用，而是通过vimentin和FAK这条轴影响结直肠癌干细胞特性。

它为何影响抗PD-1？

抗PD-1免疫治疗的核心逻辑，是解除肿瘤对T细胞的“刹车”，让免疫系统重新识别和攻击癌细胞。但免疫治疗能否起效，不只取决于药物本身，还取决于肿瘤内部是否有足够的免疫细胞进入、这些免疫细胞是否处于激活状态、肿瘤是否释放免疫抑制信号。

研究发现，CLCA4高表达与CD8阳性T细胞浸润增加、免疫激活通路增强相关；同时，与TGF-β等免疫抑制通路呈负相关。动物实验显示，CLCA4过表达联合抗PD-1治疗能够更明显抑制皮下移植瘤生长，延长小鼠生存期，并减少肝转移灶形成。

CLCA4过表达增强抗PD-1治疗效果

从免疫组化结果看，联合治疗组中CD8阳性T细胞浸润增加，颗粒酶B和穿孔素分泌水平升高，Ki67以及Bmi-1、Oct4等标志物降低。换句话说，CLCA4可能一边降低肿瘤干细胞特性，一边让免疫细胞更容易进入肿瘤并发挥杀伤作用。

免疫相关变化	CLCA4相关表现	可能带来的治疗意义
CD8阳性T细胞浸润	增加	肿瘤从“冷”向“热”转变的可能性增加
颗粒酶B和穿孔素	升高	T细胞杀伤功能增强
TGF-β相关免疫抑制	负相关	免疫抑制环境可能减弱
CXCL10	上调	可能促进T细胞募集进入肿瘤
Ki67、Bmi-1、Oct4	下降	肿瘤增殖和干细胞样特征减弱

这也是CLCA4研究最吸引人的地方：它不是单纯增加某个免疫指标，而是同时牵动肿瘤干细胞、转移能力、免疫浸润、抗PD-1反应多个层面。

患者能直接检测CLCA4吗？

现阶段，CLCA4尚未成为结直肠癌临床常规检测指标。患者在医院更常见、也更有直接治疗指导意义的检测包括：

• MSI或MMR状态：判断是否为MSI-H或dMMR，这是结直肠癌免疫治疗选择的重要依据。
• RAS突变：包括KRAS、NRAS，用于评估抗EGFR治疗适用性。
• BRAF V600E：影响预后和靶向联合治疗策略。
• HER2扩增：部分RAS野生型患者可考虑HER2相关治疗策略。
• NTRK融合：罕见但有明确靶向治疗价值。
• TMB、PD-L1、POLE或POLD1：在部分情况下可帮助免疫治疗判断，但需结合具体指南和病情。

CLCA4更适合作为前沿研究和未来临床转化方向来理解。患者不应因为看到某个新靶点，就自行增加检测或盲目寻找未经验证的治疗。真正可执行的路径，是先把已经写入指南、能够影响用药决策的分子检测做完整，再关注是否有合适的临床试验或前沿联合方案。

免疫治疗适合所有结直肠癌吗？

不适合。结直肠癌免疫治疗最重要的分界之一，是MSI-H或dMMR与MSS或pMMR。

类型	大致特点	免疫治疗意义	患者应关注什么
MSI-H或dMMR	肿瘤突变负荷通常较高，免疫原性较强	抗PD-1治疗获益机会更明确	应尽早确认MSI或MMR状态，并咨询一线或后线免疫治疗策略
MSS或pMMR	多数转移性结直肠癌属于此类，免疫微环境常偏“冷”	单药抗PD-1疗效通常有限	更需要关注联合治疗、临床试验和精准分型

CLCA4研究的潜在价值，恰恰在于它提示一种思路：如果能通过调控干细胞特性和免疫微环境，让肿瘤更容易被T细胞识别和攻击，未来或许有机会提高部分患者对免疫治疗的响应。不过，这仍需要临床试验证明，不能直接等同于现成治疗方案。

耐药复发后该怎么做？

结直肠癌患者出现进展或复发后，最容易陷入两个误区：一是急着换药，却没有重新评估分子分型；二是听到新靶点就马上尝试未经验证的方案。更稳妥的做法，是按步骤重新梳理病情。

1. 确认进展类型：是局部复发、寡转移、广泛进展，还是影像学假性进展或炎症干扰。
2. 复核病理和分期：必要时重新活检，尤其是治疗多年后肿瘤生物学行为发生变化时。
3. 补充分子检测：包括MSI或MMR、RAS、BRAF、HER2、NTRK等关键指标。
4. 评估既往用药：记录用过的化疗、靶向药、免疫药、剂量、疗效持续时间和不良反应。
5. 寻找可及方案：包括标准治疗、国内外已获批药物、真实可入组的临床试验。
6. 控制症状和营养：疼痛、肠梗阻、腹水、贫血、体重下降会直接影响后续治疗耐受性。

前沿研究带来的希望很重要，但每位患者真正能否获益，取决于病理类型、分子分型、既往治疗、体能状态、器官功能和药物可及性。

抗PD-1常见副作用怎么办？

抗PD-1治疗不是传统化疗，副作用机制也不同。它可能让免疫系统过度激活，攻击正常组织，形成免疫相关不良反应。多数不良反应如果早识别、早处理，可以得到控制；但如果拖延，可能危及生命。

可能症状	警惕问题	居家处理原则	何时就医
腹泻、腹痛、便血	免疫相关肠炎	记录每日排便次数，避免自行长期服止泻药掩盖病情	腹泻明显增多、便血、发热或脱水时立即联系医生
咳嗽、胸闷、气短	免疫相关肺炎	监测血氧，减少剧烈活动	气短加重、血氧下降、持续发热需尽快就诊
乏力、怕冷、心悸、体重变化	甲状腺或内分泌异常	按医嘱复查甲状腺功能、血糖、皮质醇等	严重乏力、意识模糊、低血压需急诊评估
皮疹、瘙痒	免疫相关皮肤反应	避免抓挠和刺激性洗护，拍照记录范围	皮疹迅速扩大、起疱、黏膜受累需就医
黄疸、尿色深、食欲差	免疫相关肝炎	避免饮酒和自行服用保健品	肝功能异常或黄疸应立即处理

关键提醒：使用免疫治疗期间，不要自行购买激素、抗生素或所谓“增强免疫”的保健品。免疫治疗不是免疫力越强越好，而是需要精准调节。任何新症状，都应向主管医生说明正在使用或曾经使用过免疫治疗。

CLCA4研究离临床有多远？

CLCA4研究目前的价值主要在三个层面：

• 机制层面：解释结直肠癌干细胞、转移、耐药和免疫逃逸之间的联系。
• 标志物层面：未来可能用于辅助判断肿瘤侵袭性或免疫治疗反应，但仍需临床验证。
• 治疗靶点层面：提示靶向肿瘤干细胞和重塑免疫微环境可能成为联合免疫治疗方向。

但患者必须区分“研究发现”和“临床可用”。一项机制研究即使结果积极，也通常需要经历更多动物实验、药物开发、早期临床试验、随机对照研究，才能进入常规治疗。现阶段，不能把CLCA4当作已成熟的治疗靶点，更不能用它替代现有指南推荐方案。

患者最该问医生什么？

如果患者已经是晚期结直肠癌，或正在考虑免疫治疗、靶向治疗、跨境药物和临床试验，可以带着以下问题与医生沟通：

• 我的肿瘤是MSI-H/dMMR，还是MSS/pMMR？检测方法和报告是否可靠？
• KRAS、NRAS、BRAF、HER2、NTRK等关键指标是否已经完整检测？
• 我目前适合抗PD-1治疗吗？是单药、联合治疗，还是暂不推荐？
• 如果既往化疗或靶向治疗失败，下一线还有哪些标准方案？
• 是否存在可参加的临床试验，入组条件是什么？
• 目前身体状态、肝肾功能、肠梗阻风险是否允许继续系统治疗？
• 若考虑海外已获批药物，国内是否可及？能否合法合规获得？

这些问题比单纯询问“有没有新药”更有效。因为医生只有在充分掌握分子检测和治疗史后，才能判断患者是适合免疫治疗、抗EGFR治疗、抗HER2策略、BRAF联合治疗，还是更适合临床试验或最佳支持治疗。

药物可及性为何重要？

结直肠癌治疗已经进入精准分型时代，但患者经常遇到现实难题：有些药物国内外获批节奏不同，有些适应症在海外已经明确但本地尚不可及，有些药物需要结合基因检测结果判断，有些临床试验名额有限且筛选严格。

这也是患者家属最容易焦虑的地方：一边是不断更新的指南和研究，一边是病情进展不等人。真正有价值的信息服务，不只是告诉患者“某个药很新”，而是帮助患者回答更具体的问题：

• 这个药或方案是否适合当前分子分型？
• 适应症是否已经获批，获批地区在哪里？
• 与既往治疗是否冲突，是否有证据支持？
• 副作用是否可承受，是否需要特殊监测？
• 如果本地不可及，是否存在合法合规的跨境获取路径？
• 是否需要通过辅助问诊进一步确认方案？

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关键结论

• CLCA4在结直肠癌组织、肿瘤干细胞样细胞和耐药细胞中呈低表达，与肿瘤侵袭性、干细胞特性和耐药相关。
• CLCA4可能通过结合vimentin并抑制FAK信号通路，削弱结直肠癌干细胞的自我更新能力。
• CLCA4高表达可能促进CD8阳性T细胞浸润，增强抗PD-1免疫治疗效果，并与CXCL10、TGF-β等免疫调控因素相关。
• CLCA4目前仍属于研究靶点，不是已获批治疗药物，也不是结直肠癌常规临床检测指标。
• 患者当前最重要的是完善MSI或MMR、RAS、BRAF、HER2、NTRK等关键检测，并在专业医生指导下选择标准治疗、临床试验或可及的前沿方案。

【参考文献】

Wei F, Zou Q, Sun Q, et al. Chloride channel accessory 4 suppresses stem cell-like properties of colorectal cancer and enhances anti-PD-1 immunotherapy. Genes Dis. 2026;13(3):101859.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225003484