晚期头颈癌治疗重大突破！复旦大学研发新型CSPG4 CAR-T疗法，精准杀伤实体瘤

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球范围内高发的恶性肿瘤，尤其对于HPV（人乳头瘤病毒）阴性的晚期患者，传统的化疗和放疗效果往往差强人意。近日，来自复旦大学的陈健、吴海涛、何培杰团队与上海科技大学王皞鹏团队合作，在国际知名学术期刊《Advanced Science》上发表了重磅研究成果。他们研发出一种名为CSPG4Hu CAR-T（人源化CSPG4特异性嵌合抗原受体T细胞）的新型免疫疗法，为攻克实体瘤治疗中的“T细胞耗竭”难题提供了全新思路，并有望彻底改变晚期头颈癌的治疗格局。

晚期头颈癌的生存困局：急需精准医疗“狙击手”

头颈鳞状细胞癌是一种侵袭性极强的癌症，全球每年新增病例超过60万。对于复发或转移性（R/M）头颈癌患者，尽管PD-1抑制剂等免疫药物的出现带来了曙光，但整体5年生存率仍低于50%。这主要是因为头颈癌具有高度的异质性，且肿瘤微环境处于严重的免疫抑制状态，使得常规药物难以深入“敌营”。因此，寻找能够精准识别癌细胞并实现长效杀伤的新型疗法，成为了医学界研究的重中之重。

锁定CSPG4靶点：撕开癌细胞的“伪装”

在寻找新药靶点的过程中，研究团队将目光锁定在了硫酸软骨素蛋白4（CSPG4）上。这种蛋白在多种实体瘤（如黑色素瘤、头颈癌）的细胞膜上高度表达，但在人体正常组织中表达极低，这使其成为一个理想的“精准打击”目标。研究发现，CSPG4不仅是肿瘤存在的标志，更是驱动肿瘤增殖和进展的“元凶”之一。通过针对这一靶点开发CAR-T细胞，理论上可以实现对癌细胞的定点爆破，同时减少对正常组织的损伤。

硬核技术升级：人源化与电荷优化解决“功能耗竭”

虽然CAR-T疗法在血液瘤（如白血病）中大获成功，但在实体瘤中一直进展缓慢。其中一个核心瓶颈是“本底信号”导致的T细胞过早耗竭——就像战士还没上战场，能量就已消耗殆尽。复旦大学团队通过精妙的生物工程技术，对传统的鼠源CAR结构进行了两项关键改良：

• 人源化改造：将鼠源序列替换为经改造的人源抗体框架，大大降低了免疫原性，减少了人体免疫系统对CAR-T细胞的排斥。
• 电荷优化：通过调整蛋白表面的电荷分布，防止了CAR受体在没有遇到抗原时产生不必要的聚集。这种优化显著降低了非特异性的本底信号。

通过这两项改进，生成的CSPG4Hu CAR-T在进入人体后，能够保持“冷静”且高效的状态，将战斗力保留到真正遇到癌细胞的时刻。

疗效惊人：PDX模型展现强效抗肿瘤活性

在临床前的PDX（患者来源异种移植）模型研究中，CSPG4Hu CAR-T展现出了卓越的疗效。转录组和代谢谱分析显示，这些经过优化的T细胞从原本容易疲劳的“糖酵解”模式，切换到了更具耐力的“干细胞样状态”。这意味着它们在体内的存续时间更长，且具备自我更新能力，能够持续不断地对肿瘤发动攻击。实验数据显示，在接受CSPG4Hu CAR-T治疗后，肿瘤出现了显著的消退，且安全性良好。这一结果为后续进入临床试验打下了坚实基础。

科普延伸：什么是PFS与PDX？

在评估抗癌药物时，专家常提到PFS（无进展生存期），它代表从治疗开始到疾病发生恶化的时间。而PDX模型则是将患者的肿瘤组织直接移植到小鼠身上进行药效测试。本研究利用PDX模型模拟了真实的临床环境，证明了CSPG4Hu CAR-T在复杂的人类肿瘤微环境中依然具备战斗力。

未来展望：建立实体瘤治疗的新框架

复旦大学的这项研究不仅为头颈癌患者带来了新希望，更重要的是建立了一套“理性设计框架”。这套框架通过结合生物物理设计、转录组学与代谢重编程，可以推广到其他难以攻克的实体瘤中。随着细胞治疗技术的不断迭代，癌症从“绝症”向“慢性病”转化的愿景正变得越来越清晰。

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参考文献

Humanized and Charge-Optimized CSPG4-Specific CAR-T Cells show Enhanced Efficacy against Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, Advanced Science (2026). DOI: 10.1002/advs.202519746