对于无数正在与癌症抗争的患者和家庭而言，每一次医学新发现都承载着生命的希望。在众多血液恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤（MM）因其复杂的发病机制和治疗后易复发的特性，始终是医学界面临的重大挑战。尽管近年来免疫治疗，特别是CAR-T细胞疗法和免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体），为部分患者带来了曙光，但免疫耐药性问题依然像一道难以逾越的鸿沟，阻碍着治疗效果的长期维持。令人振奋的是，来自浙江大学的何静松、蔡真、林文龙等专家团队在《Advanced Science》期刊上发表了一项突破性研究，首次揭示了一类名为FAPα⁺巨噬细胞的特殊免疫细胞，如何通过双重机制促使多发性骨髓瘤逃避免疫系统的“追杀”。这项研究不仅深入阐明了免疫耐药的潜在根源，更重要的是，它为我们指明了一个极具潜力的新靶点，有望增强现有PD-1/PD-L1抗体疗法的效果，为多发性骨髓瘤患者克服治疗瓶颈、重燃生命希望带来了新的可能。
多发性骨髓瘤：一场复杂且持续的“战役”
多发性骨髓瘤是什么？
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, 简称MM）是一种起源于浆细胞的血液系统恶性肿瘤。浆细胞是人体免疫系统中一种重要的白细胞，主要负责产生抗体来对抗感染。然而，在多发性骨髓瘤患者体内，这些浆细胞发生了恶性变异，在骨髓中异常增殖，形成克隆性浆细胞。这些异常浆细胞不仅无法正常工作，还会分泌大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白），并对骨髓微环境造成破坏，导致一系列严重的临床症状。
- 骨骼破坏： 异常浆细胞会激活破骨细胞，抑制成骨细胞，导致骨骼溶解、骨痛、骨质疏松、病理性骨折，甚至脊髓压迫。这是MM患者最常见和痛苦的症状之一。
- 贫血： 骨髓是造血工厂，异常浆细胞的过度增殖会挤占正常造血空间，导致红细胞、白细胞和血小板生成减少，引起贫血、感染风险增加和出血倾向。
- 肾功能不全： 大量M蛋白会在肾小管中沉积，损害肾脏功能，导致肾功能不全。
- 高钙血症： 骨骼破坏释放大量钙质进入血液，引起高钙血症，表现为疲乏、恶心、便秘、意识模糊等。
全球范围内，多发性骨髓瘤的发病率呈现上升趋势，尤其多见于老年人群。它是一种慢性且难以治愈的疾病，患者往往需要长期治疗。
现有治疗方案与困境
在过去的几十年里，多发性骨髓瘤的治疗取得了显著进展，从传统的化疗发展到靶向治疗和免疫疗法，极大地改善了患者的生存期和生活质量。
- 传统治疗： 主要包括蛋白酶体抑制剂（PI，如硼替佐米、卡非佐米）和免疫调节药物（IMiDs，如来那度胺、泊马度胺）。这些药物通过干扰癌细胞的生存通路来发挥作用。
- 创新疗法： 近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在多发性骨髓瘤治疗中展现出革命性的前景，通过改造患者自身的T细胞使其能特异性识别并攻击癌细胞。它为部分难治性或复发性患者带来了长期缓解的希望。然而，仍有相当比例的患者最终对CAR-T细胞疗法产生耐药性，疾病复发，严重限制了其长期疗效。
- 免疫检查点抑制剂（ICI）： PD-1/PD-L1抗体是另一种广受关注的免疫疗法，通过阻断PD-1/PD-L1通路，解除免疫细胞的“刹车”，重新激活T细胞对肿瘤的攻击。这类药物在多种实体肿瘤（如肺癌、黑色素瘤）中取得了显著成功。然而，令人遗憾的是，PD-1/PD-L1抗体在多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤中的疗效却显著低于预期，这使得科学家们不得不深入探究其背后的原因。
尽管这些治疗手段层出不穷，但治疗耐药性和疾病复发仍然是多发性骨髓瘤治疗中的主要瓶颈。如何克服免疫治疗的耐药性，寻找新的治疗靶点，成为了当前研究的焦点。
免疫逃逸：肿瘤为何能躲过“追杀”？
肿瘤免疫微环境（TME）的核心角色
肿瘤的生长和发展并非孤立进行，而是与周围环境密切互动。这个复杂的“生态系统”被称为肿瘤免疫微环境（Tumor Microenvironment, TME），它由肿瘤细胞本身、各种免疫细胞（如T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞等）、基质细胞（如成纤维细胞）、血管、淋巴管以及多种可溶性因子组成。TME在肿瘤的发生、发展、转移以及对治疗的反应中都扮演着至关重要的角色。
在多发性骨髓瘤中，骨髓微环境（BMME）更是疾病进展的关键。恶性浆细胞在骨髓中与骨髓基质细胞、免疫细胞等相互作用，形成一个有利于肿瘤生长和免疫抑制的环境，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的识别和清除。
免疫检查点PD-1/PD-L1的免疫抑制作用
免疫检查点分子是免疫系统中的“刹车”或“开关”，它们在正常情况下用于维持免疫平衡，防止免疫系统过度激活攻击自身组织。PD-1（程序性死亡受体1）及其配体PD-L1（程序性死亡配体1）是其中最重要的一对。
- PD-1： 主要表达在T细胞（免疫系统的“战士”）表面。当T细胞识别到肿瘤细胞时，理论上会发动攻击。
- PD-L1： 可以表达在肿瘤细胞表面，也可以表达在肿瘤微环境中的其他细胞（如巨噬细胞）表面。
当PD-1与PD-L1结合时，会向T细胞发出“停止攻击”的信号，从而抑制T细胞的活性，使肿瘤细胞得以安全逃脱免疫监视。肿瘤细胞非常“狡猾”，它们会通过各种机制上调自身或周围细胞的PD-L1表达，像披上了一层“隐身衣”，或给T细胞喂下了“麻醉剂”，使其无法有效识别并杀死肿瘤。
血液肿瘤（MM）免疫治疗的特殊性
尽管PD-1/PD-L1抗体在实体瘤中大放异彩，但在多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤中的效果却不尽如人意。这引发了科学家们的深入思考：究竟是什么原因导致了这种差异？有研究指出，在多发性骨髓瘤的TME中，可能存在其他强效的免疫抑制机制，或者PD-L1的表达模式和调控方式与实体瘤有所不同。例如，近期有研究显示，经基因工程改造实现PD-1下调的CAR-T细胞，在MM中表现出更强的抗肿瘤活性，这暗示了PD-1/PD-L1通路在MM中的抑制作用仍然非常关键，但可能需要更深层次的干预。
以往，人们更多关注肿瘤细胞本身PD-L1的表达。然而，越来越多的证据表明，在肿瘤微环境中的免疫细胞（如巨噬细胞）表面表达的PD-L1，在介导肿瘤免疫逃逸中也起着主导作用，尽管这一过程背后的具体分子机制仍然很大程度上难以捉摸。
浙江大学重大发现：FAPα⁺巨噬细胞，免疫逃逸的“幕后黑手”
正是在这样的背景下，浙江大学何静松、蔡真、林文龙团队的最新研究成果，为我们揭示了多发性骨髓瘤免疫逃逸的一个重要“幕后黑手”——FAPα⁺巨噬细胞。
什么是FAPα⁺巨噬细胞？
巨噬细胞是TME中一种非常重要的免疫细胞，它们具有极高的可塑性，可以根据微环境信号分化为不同的功能亚群，发挥促肿瘤或抑肿瘤的作用。传统的分类将巨噬细胞分为M1型（抗肿瘤）和M2型（促肿瘤）。然而，随着研究深入，科学家们发现巨噬细胞的异质性远超M1/M2模式，存在更多独特的亚群。
FAPα（成纤维细胞活化蛋白α）是一种跨膜蛋白酶，长期以来被认为是活化成纤维细胞（尤其是癌症相关成纤维细胞，CAFs）的经典生物标志物。CAFs被已知在肿瘤微环境中促进肿瘤进展、转移和化疗耐药，甚至削弱CAR-T细胞治疗的疗效。然而，FAPα除了在成纤维细胞中的作用外，是否在其他免疫细胞中也有表达？其在多发性骨髓瘤中的作用机制又是怎样的？这些问题一直未被充分阐明。
浙江大学团队的创新之处在于，他们首次在多发性骨髓瘤患者的肿瘤微环境中，鉴定出一类高表达FAPα的巨噬细胞亚群，并将其命名为FAPα⁺巨噬细胞。这一发现打破了FAPα仅限于成纤维细胞的传统认知，揭示了巨噬细胞异质性中一个此前未被充分认识的成员。
FAPα⁺巨噬细胞的“藏身之处”与“活跃程度”
这项研究通过严谨的临床分析发现：
- 高度富集于骨髓： 多发性骨髓瘤患者骨髓中的FAPα⁺巨噬细胞富集程度显著高于外周血。这表明FAPα⁺巨噬细胞是骨髓微环境中的一个重要组成部分，可能与骨髓中的肿瘤生长和免疫抑制密切相关。
- 与肿瘤负荷正相关： FAPα⁺巨噬细胞的丰度与患者的肿瘤负荷呈正相关，即肿瘤越严重的患者，其骨髓中FAPα⁺巨噬细胞的数量越多。这进一步提示了这类细胞在肿瘤进展中的关键作用。
- 在骨髓微环境中的主导地位： 研究还发现，在多发性骨髓瘤的骨髓微环境中，FAPα⁺巨噬细胞的细胞占比甚至高于FAPα⁺骨髓基质细胞（BMSCs），这强调了其作为免疫抑制性细胞的主导地位。
这些临床数据为FAPα⁺巨噬细胞在多发性骨髓瘤免疫逃逸中的重要作用提供了坚实基础。
双重机制揭秘：FAPα⁺巨噬细胞如何“助纣为虐”？
FAPα⁺巨噬细胞究竟是如何帮助多发性骨髓瘤细胞逃避免疫攻击的呢？浙江大学团队深入探究了其背后的分子机制，揭示了其通过“双重调控”来主导免疫抑制的精巧策略。
机制一：稳定PD-L1表达，持续“麻痹”免疫细胞
FAPα⁺巨噬细胞的首个“诡计”是确保PD-L1蛋白在肿瘤微环境中的高表达和稳定性，从而持续对T细胞施加“麻痹”效应。
- N-糖基化修饰与抑制降解： 研究发现，FAPα能够通过维持PD-L1蛋白的N-糖基化修饰，并抑制其被蛋白酶体降解。这就像FAPα给PD-L1穿上了一层“防护服”，使其不易被清除，从而大大延长了PD-L1在细胞表面的“寿命”。PD-L1持续存在，就能持续结合T细胞上的PD-1，不断发出“停止攻击”的信号。
- 促进PD-L1合成： 更进一步，FAPα还能通过与波形蛋白（VIM）相互作用，并促进波形蛋白S72位点的磷酸化，进而诱导PD-L1的合成。这相当于FAPα不仅保护了已有的PD-L1，还充当了PD-L1的“生产线管理员”，源源不断地生产出新的PD-L1分子。
综合来看，FAPα就像一个“保护罩”和“生产线”，确保PD-L1在肿瘤细胞或巨噬细胞表面大量存在，持续关闭免疫细胞的攻击，使肿瘤得以肆无忌惮地生长。
机制二：加速T细胞衰老，让“战士”失去战斗力
除了稳定PD-L1，FAPα⁺巨噬细胞还有另一个更阴险的手段——直接削弱免疫系统的“主力军”T细胞的战斗力，使其陷入“衰老”状态。
- 分泌可溶性FAPα： 研究发现，FAPα⁺巨噬细胞可以通过分泌可溶性FAPα蛋白。这种可溶性FAPα并不停留在巨噬细胞表面，而是释放到肿瘤微环境中，像一个“毒素”一样扩散开来。
- 加速T细胞衰老： 当T细胞暴露在可溶性FAPα的作用下，其衰老过程被显著加速。T细胞衰老意味着它们的功能受损，无法有效识别和清除肿瘤细胞，即使它们“看到了”肿瘤，也力不从心。令人担忧的是，这种由FAPα诱导的T细胞衰老效应，无法通过单独使用PD-1/PD-L1抗体疗法来逆转，这解释了为什么传统PD-1/PD-L1抗体在MM中效果不佳的原因之一。
- 临床印证： 对复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的骨髓样本分析发现，这些患者体内的双阴性T细胞（DNTs，一种功能受损的T细胞亚群）比例升高，同时T细胞分泌的颗粒酶B（GZMB，一种杀死肿瘤细胞的效应分子）水平降低。这些临床发现进一步印证了FAPα⁺巨噬细胞确实在加速T细胞衰老，使其失去抗肿瘤功能。
未来展望：靶向FAPα⁺巨噬细胞，打破免疫抑制，重燃抗癌希望
清除FAPα⁺巨噬细胞：免疫治疗的“神助攻”
这项研究最令人兴奋的临床意义在于，它为克服多发性骨髓瘤免疫治疗耐药提供了一个全新的策略。如果FAPα⁺巨噬细胞是免疫逃逸的关键“帮凶”，那么清除它们，或者抑制FAPα的功能，是否就能增强免疫治疗的效果呢？
研究团队在多发性骨髓瘤小鼠模型中进行了验证，结果令人鼓舞：
- 显著提升PD-1/PD-L1抗体疗效： 在MM小鼠模型中，清除FAPα⁺巨噬细胞可以显著提升PD-1/PD-L1抗体疗法的效果，肿瘤生长得到更有效的控制。这表明，FAPα⁺巨噬细胞确实是限制PD-1/PD-L1抗体疗效的关键因素。
- 更广泛的抗肿瘤效果： 这种联合策略（FAPα⁺巨噬细胞阻断疗法联合PD-1/PD-L1抗体）不仅在多发性骨髓瘤中有效，在EL4淋巴瘤和CT26结直肠癌等其他肿瘤模型中也展现出增强的抗肿瘤效果。这提示了靶向FAPα⁺巨噬细胞可能具有更广泛的抗肿瘤潜力，未来有望应用于多种肿瘤类型。
然而，研究也指出，对反CTLA-4疗法（另一种免疫检查点抑制剂）无明显增效作用，这说明FAPα⁺巨噬细胞的免疫抑制机制可能更特异性地与PD-1/PD-L1通路相关联。
FAPα：一个极具潜力的治疗靶点
综上所述，浙江大学的这项研究通过详细的机制分析和动物模型验证，明确证实了FAPα⁺巨噬细胞通过稳定PD-L1表达和加速T细胞衰老这两种独立且协同的机制，驱动多发性骨髓瘤的免疫逃逸。这一发现不仅深入揭示了多发性骨髓瘤免疫耐药的复杂性，更重要的是，它将FAPα⁺巨噬细胞推向了聚光灯下，使其成为一个极具潜力的治疗靶点。
未来，针对FAPα⁺巨噬细胞的靶向药物或疗法（例如，开发特异性清除FAPα⁺巨噬细胞的药物，或抑制FAPα功能的药物）与现有PD-1/PD-L1抗体疗法进行联合应用，有望打破多发性骨髓瘤的免疫抑制微环境，解除T细胞的“束缚”，重新激活其抗肿瘤活性，从而显著提升治疗应答率和长期生存获益。这项研究为克服多发性骨髓瘤的治疗瓶颈，为患者带来更有效、更持久的治疗方案，提供了坚实的理论基础和新的方向。
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浙江大学团队的这项研究成果，无疑为多发性骨髓瘤的治疗策略带来了新的希望和方向。它提醒我们，在复杂的抗癌道路上，每一次对疾病机制的深入探索，都可能解锁新的治疗突破口。对于多发性骨髓瘤患者和家属而言，了解这些前沿进展，意味着面对疾病将有更多的选择和信心。
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