透明细胞肾细胞癌（ccRCC）：一种难以捉摸的“隐形杀手”
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾癌中最常见的一种类型，约占所有肾癌病例的70-80%。它因其癌细胞在显微镜下呈透明状而得名。这种癌症通常在早期没有明显症状，很多患者在肿瘤发展到一定阶段，甚至出现转移后才被诊断出来，这无疑增加了治疗的难度和患者的心理负担。据统计，全球每年有数十万人被诊断出肾癌，其中大部分是ccRCC。虽然手术切除是早期ccRCC的主要治疗手段，但对于晚期或转移性ccRCC患者来说，治疗选择就变得更加复杂和有限。
近年来，随着医学的进步，靶向治疗和免疫治疗为晚期ccRCC患者带来了新的希望。靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能够精准打击肿瘤生长的关键通路，而免疫检查点抑制剂（ICIs），如抗PD-1/PD-L1疗法，则通过“解除”免疫细胞的“刹车”，让它们重新识别并攻击癌细胞。然而，尽管免疫治疗在部分患者身上取得了显著疗效，但仍有相当一部分患者对免疫治疗反应不佳，或者在治疗一段时间后出现耐药，这使得晚期ccRCC的治疗仍然充满挑战，无数患者和家属为此感到焦虑和无助。
免疫治疗为何会“失灵”？揭秘肿瘤微环境的“免疫屏障”
肿瘤微环境：免疫细胞的“战场”与“陷阱”
为什么有些患者对免疫治疗反应良好，而另一些却效果不佳呢？这与一个关键概念——“肿瘤微环境”（Tumor Microenvironment, TME）息息相关。肿瘤并非仅仅由癌细胞组成，它是一个复杂的生态系统，包含了肿瘤细胞、免疫细胞、血管细胞、成纤维细胞以及各种信号分子。这个微环境就像一个战场，免疫细胞本应在这里与癌细胞搏斗，但肿瘤却能巧妙地改造这个战场，使其变成一个有利于自身生长、抑制免疫反应的“陷阱”。
在免疫抑制性的肿瘤微环境中，存在着大量的“帮凶”细胞，例如M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和癌相关成纤维细胞（CAFs）。这些细胞会释放各种抑制性分子，阻碍具有抗肿瘤作用的CD8+T细胞（我们免疫系统中的“杀手细胞”）发挥作用，甚至将它们“排斥”在肿瘤之外，形成一道难以逾越的“免疫屏障”，使得免疫治疗难以奏效。
PBRM1基因突变：免疫逃逸的关键“帮凶”
在透明细胞肾细胞癌中，除了常见的VHL基因突变外，还有一个名为PBRM1的基因也常常发生突变。PBRM1（多溴蛋白1），也称为BAF180，是染色质重塑复合物SWI/SNF（蔗糖不发酵复合物）的核心组分，它在细胞的基因表达调控中扮演着重要角色。简单来说，它就像一个“基因开关”的管理员，负责确保基因的正常开启和关闭。在ccRCC中，PBRM1是突变频率第二高的基因，但它在肿瘤免疫逃逸过程中的具体作用，以及它如何影响免疫治疗的疗效，此前一直没有被完全阐明，甚至有研究结果相互矛盾，这使得PBRM1成为了一个备受关注但又充满谜团的靶点。
浙大团队的重大突破：PBRM1-KDM5C-IL-6信号轴如何“蒙蔽”免疫系统？
为了揭开PBRM1在ccRCC免疫逃逸中的神秘面纱，浙江大学张诚、朱贵欣教授团队与上海交通大学崔心刚教授团队展开了一项深入研究，并于2026年1月9日在国际顶级期刊《Advanced Science》上发表了题为“PBRM1 Deficiency Reshapes an Immune Suppressive Microenvironment Through Epigenetic Tuning of PBRM1-KDM5C-IL6 Axis in ccRCC”的重磅论文。这项研究为我们理解ccRCC的免疫抑制机制提供了全新的视角。
深入研究方法：从动物模型到临床样本的验证
研究团队首先构建了PBRM1敲除小鼠模型，以模拟人类ccRCC中PBRM1基因缺失的情况。通过对这些小鼠的自发性肿瘤进行单细胞RNA测序，他们发现肿瘤中存在大量免疫抑制性的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。这一发现随后在原位肾肿瘤小鼠模型中得到了进一步的验证，证明了其在活体内的真实性。为了将研究结果与临床实际相结合，研究人员还对大量的临床样本进行了多重免疫组织化学检测。结果显示，在PBRM1缺陷型肿瘤中，无论是肿瘤的基质区域还是实质区域，M2型巨噬细胞的比例都显著升高，而负责杀伤肿瘤的CD8+T细胞却被限制在肿瘤外围的基质区域，难以进入肿瘤内部发挥作用。
核心发现一：M2型巨噬细胞的“叛变”与CD8+T细胞的“受困”
这项研究的核心发现之一是，在PBRM1缺陷型ccRCC肿瘤中，M2型巨噬细胞扮演了“叛徒”的角色。M2型巨噬细胞是一种特殊的免疫细胞，它们非但不会攻击肿瘤，反而会帮助肿瘤生长，抑制其他免疫细胞的功能。研究发现，这些M2型巨噬细胞与癌相关成纤维细胞（CAFs）相互勾结，共同构建起一道坚固的“肿瘤免疫屏障”（TIB），这道屏障有效地阻碍了CD8+T细胞向肿瘤实质区域的浸润。这就好比肿瘤在自己周围筑起了一道高墙，将“好警察”CD8+T细胞挡在外面，让它们无法进入内部打击“坏分子”肿瘤细胞。
核心发现二：PBRM1-KDM5C-IL-6信号轴的“幕后黑手”
更重要的是，研究团队进一步揭示了这一现象背后的分子机制。他们发现，正常的PBRM1基因就像一个“守门员”，它通过招募一个名为赖氨酸去甲基化酶5C（KDM5C）的“帮手”，共同调控白细胞介素6（IL-6）的表达。IL-6是一种重要的信号分子，当它过多时，就会诱导巨噬细胞向M2型极化，从而增强肿瘤的免疫抑制作用。然而，当PBRM1基因发生缺陷时，这个“守门员”就失职了，无法有效地招募KDM5C来抑制IL-6的产生。结果就是，IL-6水平升高，导致更多的巨噬细胞被“策反”成M2型，进一步加剧了肿瘤微环境的免疫抑制，使得CD8+T细胞更加难以发挥作用。这项研究清晰地描绘了PBRM1-KDM5C-IL-6信号轴在调控抗肿瘤免疫应答中的关键作用，为我们理解PBRM1缺陷型ccRCC的免疫逃逸机制提供了重要的线索。
拨开迷雾见曙光：PBRM1缺陷型ccRCC的免疫治疗新策略
阻断IL-6：协同增强抗PD-1疗效的希望
这项研究最令人振奋的发现之一是，在临床前模型中，通过阻断IL-6信号通路，可以显著地“协同增强”抗PD-1疗法的抗肿瘤效果。所谓“协同增强”，意味着两种治疗方法联合使用时，其效果远大于单独使用时的简单叠加，即1+1>2。这对于PBRM1缺陷型ccRCC患者来说，无疑是一个巨大的好消息。它意味着，未来我们可能通过靶向IL-6，来“拆除”肿瘤的免疫屏障，让抗PD-1等免疫检查点抑制剂能够更好地发挥作用，从而提高治疗的成功率，延长患者的生存期。
从研究到临床：未来治疗的展望
这项研究不仅深入揭示了PBRM1在ccRCC免疫逃逸中的核心作用，更为PBRM1缺陷型透明细胞肾细胞癌的免疫治疗提供了潜在的新策略。虽然目前这仍处于临床前研究阶段，距离真正应用于患者还需要进行严格的临床试验验证，但它为精准医疗指明了方向。未来，对于被诊断为PBRM1缺陷型ccRCC的患者，医生可能会考虑联合使用IL-6抑制剂与免疫检查点抑制剂，以期达到更好的治疗效果。这项研究的突破性发现，无疑为那些对现有免疫治疗反应不佳的ccRCC患者带来了新的希望，也激励着科学家们继续探索更有效、更个性化的治疗方案。
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