dMMR/MSI-H转移性结直肠癌治疗新突破：阿替利珠单抗联合方案显著延长PFS，患者如何获益？
转移性结直肠癌（mCRC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下。一旦肿瘤扩散至其他器官，治疗难度和复杂性便会急剧增加，患者的生存预后也面临严峻挑战。然而，在精准医疗时代，针对肿瘤特异性生物标志物的治疗为患者带来了新的希望。其中，DNA错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的转移性结直肠癌患者，因其肿瘤细胞的基因组不稳定性，对免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗反应尤为敏感。尽管单一免疫治疗已在这一患者群体中取得了革命性的进展，但仍有相当一部分患者未能从中获得持久益处，甚至出现早期疾病进展，这无疑给患者和家属带来了巨大的心理压力和治疗困境。
正是在这样的背景下，一项名为COMMIT（NRG-GI004/SWOG-S1610）的III期临床研究应运而生，并在2026年胃肠道癌症专题研讨会上公布了其令人振奋的初期结果。这项研究旨在探索一种强化的联合治疗方案——阿替利珠单抗联合mFOLFOX6（包括奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶）以及贝伐珠单抗，是否能比单一阿替利珠单抗治疗，为dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者带来更好的疗效。研究结果显示，这种“三管齐下”的联合治疗方案，在显著延长患者无进展生存期（PFS）方面取得了突破性进展，为那些面临早期耐药风险的患者提供了新的治疗策略。
COMMIT研究：为何“三管齐下”？联合治疗的科学依据
单一免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，对于dMMR/MSI-H肿瘤患者而言，其疗效已得到广泛认可。然而，来自关键性KEYNOTE-177研究的数据提示，即便是一线使用帕博利珠单抗单药治疗，仍有约40%的患者可能在治疗开始后的12个月内出现原发性耐药或疾病早期进展。这意味着，对于这部分患者，我们需要更强效、更全面的治疗策略。
COMMIT研究正是基于这一临床需求而设计。研究团队认为，通过联合多种作用机制的药物，有望产生协同效应，克服单一疗法的局限性：
- 免疫检查点抑制剂（PD-L1抑制剂）：阿替利珠单抗通过阻断PD-L1与PD-1的结合，解除肿瘤对T细胞的抑制，使免疫细胞能够重新识别并攻击癌细胞。
- 化疗（mFOLFOX6）：mFOLFOX6是一种经典的联合化疗方案，包含奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶。化疗药物不仅能直接杀伤癌细胞，还能诱导肿瘤细胞释放抗原，增强免疫原性，从而可能与免疫治疗产生协同作用。
- 抗血管生成治疗（VEGF抑制剂）：贝伐珠单抗通过抑制血管内皮生长因子（VEGF），阻断肿瘤新生血管的形成，从而“饿死”肿瘤细胞。同时，抗血管生成治疗还能改善肿瘤微环境，使其更有利于免疫细胞的浸润和功能发挥，进一步增强免疫治疗的效果。
这项多中心试验于2017年11月至2025年3月期间共随机招募了102名患者。最初，研究设计中包含一个单纯化疗组，但在2020年进行了修订，取消了该组，这充分说明了免疫检查点抑制剂在dMMR/MSI-H转移性结直肠癌一线治疗中的标准地位。所有入组患者均为未经治疗的dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者，他们被随机分配接受每2周一次840mg静脉注射阿替利珠单抗单药治疗，或联合mFOLFOX6、贝伐珠单抗（5mg/kg）和阿替利珠单抗的组合治疗方案。
COMMIT研究揭示突破性疗效：PFS翻倍，缓解更深
COMMIT研究的主要终点是无进展生存期（PFS），其结果超出了预设的统计学边界，显示出联合治疗方案的显著优势。具体数据如下：
- 中位PFS：联合治疗组的中位PFS达到了惊人的24.5个月（95% CI, 10.1–无法估算），而阿替利珠单抗单药治疗组仅为5.3个月（范围, 2.2–18.2）。这意味着，通过联合治疗，患者的无进展生存期延长了近4倍，疾病控制时间大幅提升。
- 风险比（HR）：联合治疗组相对于单药组的风险比为0.439（95% CI, 0.23–0.84），P值为0.0103。HR值小于1且P值显著，有力地证明了联合治疗在降低疾病进展或死亡风险方面的显著优效性。
- 客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率：除了PFS的显著延长，联合治疗组还表现出更深层次的缓解。完全缓解（CR）率在联合治疗组中高达36.1%，而单药组为18.9%。这意味着更多的患者肿瘤完全消失或达到最大程度的缩小。
- 早期疾病进展率（PD）：联合治疗组的早期疾病进展率仅为2.8%，远低于阿替利珠单抗单药组的32.4%。这一数据尤为重要，它表明联合治疗能够有效降低患者对单一免疫治疗的原发性耐药风险，让更多患者从治疗初期就能获得有效控制。
此外，亚组分析进一步支持了这种强化治疗的策略，尤其是在一些特定患者群体中。例如，对于携带BRAF V600E突变的患者（HR, 0.23; 95% CI, 0.06–0.88）以及原发肿瘤位于右侧的患者（HR, 0.39; 95% CI, 0.19–0.82），联合治疗的益处更为突出。这提示我们，未来在选择治疗方案时，可以根据患者的基因突变状态和肿瘤原发部位等因素进行更精准的判断。
疗效与安全并重：联合治疗的副作用及应对策略
任何有效的治疗都可能伴随一定的副作用，联合治疗也不例外。COMMIT研究显示，虽然联合治疗带来了显著的疗效提升，但其治疗相关毒性发生率也相对较高。联合治疗组的3-4级不良事件（AEs）发生率为73.2%，高于单药组的41.5%。患者和家属需要充分了解这些潜在风险，并与医生密切合作，共同管理副作用。
常见的3-4级不良事件包括：
- 中性粒细胞减少：联合治疗组为26.8%，单药组为0%。这是化疗常见的副作用，可能导致患者免疫力下降，增加感染风险。患者应注意个人卫生，避免前往人群密集场所，并遵医嘱使用升白药物。
- 感染：联合治疗组为26.8%，单药组为12.2%。中性粒细胞减少是感染的主要原因之一。一旦出现发热、寒战等感染迹象，应立即就医。
- 高血压：联合治疗组为19.5%，单药组为2.4%。这可能与贝伐珠单抗的抗血管生成作用有关。患者需定期监测血压，必要时在医生指导下服用降压药物。
- 腹泻：联合治疗组为12.2%，单药组为0%。严重的腹泻可能导致脱水和电解质紊乱。患者应注意补充水分和电解质，并避免辛辣刺激性食物。
研究中记录了5例5级不良事件（死亡），其中单药组1例死于疾病进展。联合治疗组有4例死亡：1例死于疾病进展，2例为猝死（发生在第16和18周期后），另有1例是由于大手术后肝出血，而此前贝伐珠单抗和奥沙利铂已停用。这些严重不良事件提醒我们，在享受联合治疗带来益处的同时，必须对患者进行严密的监测和管理，及时识别并处理任何潜在的风险。患者和家属应积极与医疗团队沟通，报告任何不适，并严格遵循医嘱，确保治疗过程的安全。
未来展望与MedFind的专业支持
COMMIT研究的成果无疑为dMMR/MSI-H转移性结直肠癌的治疗领域注入了新的活力。它明确指出，对于部分患者而言，在单一免疫治疗的基础上进行强化联合治疗，能够显著提高疗效，延长患者的生存时间。未来，研究人员将继续深入分析COMMIT研究的数据，特别是通过相关性分析，以期从分子层面揭示不同治疗方案产生差异化结果的深层机制。这将有助于我们更精准地识别哪些患者最需要这种强化治疗，从而实现更加个体化的治疗方案。
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