肝细胞癌术后辅助治疗新进展：帕博利珠单抗KEYNOTE-937研究深度解读
对于许多肝细胞癌（HCC）患者和家属来说，癌症复发是治疗后最令人担忧的问题。即使经过了手术切除或局部消融等根治性治疗，肝癌的复发率依然居高不下，这使得寻找有效的辅助治疗方案变得尤为重要。辅助治疗的目标是在清除可见肿瘤后，进一步消灭体内可能残留的微小癌细胞，从而降低复发风险，延长患者的生存时间。
近年来，免疫治疗在多种癌症中取得了突破性进展，其中以PD-1抑制剂为代表的药物备受瞩目。帕博利珠单抗（商品名：可瑞达，俗称K药）就是其中之一。它通过激活患者自身的免疫系统来对抗癌细胞，被寄予厚望能为肝癌患者带来新的希望。然而，在辅助治疗领域，其效果究竟如何呢？
近期，一项备受关注的III期临床研究——KEYNOTE-937，公布了其在肝细胞癌术后辅助治疗中的关键结果。这项研究旨在评估帕博利珠单抗作为辅助治疗，能否有效降低肝癌患者在手术或局部消融后的复发风险。然而，研究结果显示，帕博利珠单抗未能显著改善患者的无复发生存期（RFS）。这一结论无疑给许多期待免疫治疗的患者带来了疑问和思考。
作为MedFind的资深医学内容主编和SEO专家，我们深知患者和家属对最新医学进展的渴望与焦虑。本文将为您详细解读KEYNOTE-937研究的背景、设计、核心数据以及这些结果对肝细胞癌患者的实际意义。我们将用通俗易懂的语言，帮助您理解复杂的临床数据，并探讨在当前背景下，肝癌患者该如何选择适合自己的治疗方案，以及MedFind能为您提供哪些帮助。
肝细胞癌：为何术后复发是患者的“心头大患”？
肝细胞癌（HCC）是全球范围内最常见的原发性肝癌类型，其发病率和死亡率均居高不下。我国是肝癌大国，乙肝病毒（HBV）感染是导致肝癌的主要原因之一，丙肝病毒（HCV）感染、长期饮酒、非酒精性脂肪肝等也是重要的危险因素。
对于早期肝癌患者，手术切除和局部消融（如射频消融、微波消融）是目前公认的根治性治疗手段。这些方法能够有效清除肉眼可见的肿瘤，使患者获得“完全缓解”。然而，肝癌的生物学特性决定了其高复发率。即使肿瘤被完全切除，体内仍可能存在微小的、无法通过影像学检测到的癌细胞（即微转移灶）。这些微小病灶在术后一段时间内可能逐渐生长，最终导致肿瘤复发。据统计，肝癌术后5年内的复发率高达50%-70%，这使得许多患者在经历手术的痛苦后，仍长期生活在复发的阴影中。
因此，开发有效的辅助治疗方案，成为肝癌治疗领域亟待解决的难题。辅助治疗的目的，正是要“斩草除根”，尽可能清除这些潜在的微小癌细胞，从而降低复发风险，延长患者的无瘤生存期和总生存期。
帕博利珠单抗（K药）：免疫治疗如何对抗癌症？
帕博利珠单抗是一种PD-1（程序性死亡受体-1）抑制剂，属于免疫检查点抑制剂的一种。要理解它的作用机制，我们首先需要了解免疫系统是如何识别和清除癌细胞的。
我们的免疫系统拥有一支强大的“军队”——T细胞，它们能够识别并攻击体内的异常细胞，包括癌细胞。然而，癌细胞非常狡猾，它们会利用一些“伪装”来逃避免疫系统的攻击。其中一种常见的伪装就是表达PD-L1（程序性死亡配体-1）蛋白。当癌细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合时，就会向T细胞发出一个“停止攻击”的信号，相当于给T细胞踩下了“刹车”，使T细胞无法有效杀伤癌细胞。
帕博利珠单抗的作用，就是特异性地结合T细胞上的PD-1受体，阻止PD-1与PD-L1的结合。这样一来，T细胞上的“刹车”就被松开了，免疫系统重新被激活，T细胞得以恢复其识别和攻击癌细胞的能力，从而达到抗肿瘤的目的。这种通过解除免疫抑制来治疗癌症的方法，被称为免疫治疗。
帕博利珠单抗已在黑色素瘤、肺癌、肾癌、头颈部肿瘤等多种癌症中获批，并显著改善了患者的预后。在晚期肝细胞癌的治疗中，帕博利珠单抗也显示出一定的疗效，因此，研究人员希望将其应用于术后辅助治疗，以期在早期阶段就能发挥免疫治疗的优势，预防复发。
KEYNOTE-937研究：为何要进行这项探索？
鉴于肝细胞癌术后高复发率的现状以及免疫治疗在晚期癌症中展现出的潜力，研究人员迫切希望探索帕博利珠单抗作为辅助治疗在肝癌中的作用。KEYNOTE-937研究正是为了回答这一关键问题而设计。
这项研究的核心目的是评估帕博利珠单抗能否在肝细胞癌患者接受根治性手术切除或局部消融并达到完全影像学缓解后，有效延长其无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。如果研究结果为阳性，将意味着帕博利珠单抗有望成为肝癌术后辅助治疗的新标准，为患者提供更长的无瘤生存时间。
研究设计：KEYNOTE-937是如何进行的？
KEYNOTE-937是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在提供最高级别的证据来评估帕博利珠单抗的疗效和安全性。以下是研究设计的关键要素：
- 患者人群：研究招募了年龄至少18岁、经病理确诊为肝细胞癌的患者。所有患者在入组前都必须已经接受了手术切除或局部消融治疗，并且通过影像学检查确认达到了完全缓解（即体内已无可见肿瘤）。此外，患者需要具备良好的身体状况（ECOG体力状态评分为0或1）和肝功能（Child-Pugh A级）。研究排除了近期有食管或胃静脉曲张出血、临床表现明显的腹水或肝性脑病等患者，以确保入组患者的安全性。
- 随机分组：入组患者被1:1随机分配到两个治疗组：
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- 帕博利珠单抗组：每3周静脉注射200 mg帕博利珠单抗。
- 安慰剂组：每3周静脉注射匹配的安慰剂。
- 治疗时长：患者接受治疗的时间最长为1年，或直到出现疾病复发、不可接受的毒性、并发症或患者退出研究。
- 分层因素：为了确保两组患者基线特征的平衡性，研究在随机化前根据以下因素进行了分层：
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- 地域：亚洲（不含日本）与其他地区。
- 既往局部治疗方式：手术切除或局部消融。
- 复发风险：中危、高危或极高危。
- 诊断时甲胎蛋白（AFP）水平：<200 ng/mL或≥200 ng/mL。
- 主要终点：研究的共同主要终点是无复发生存期（RFS，由盲态独立中央评估委员会BICR评估）和总生存期（OS）。
- 次要终点：包括远处转移生存期（DMFS，由BICR或病理评估）和安全性。
这种严谨的研究设计旨在最大程度地减少偏倚，确保研究结果的可靠性。
核心结果解读：帕博利珠单抗未能显著改善无复发生存期
KEYNOTE-937研究的结果在2026 ASCO胃肠道癌症专题研讨会上公布，其核心发现是：帕博利珠单抗作为肝细胞癌术后辅助治疗，未能显著改善患者的无复发生存期（RFS）。
无复发生存期（RFS）数据
无复发生存期（RFS）是指患者在治疗后没有癌症复发或死亡的时间。这是评估辅助治疗效果的关键指标之一。
- 帕博利珠单抗组（n=476）：中位RFS为46.7个月（95%置信区间CI：35.6-53.3）。
- 安慰剂组（n=483）：中位RFS为45.5个月（95% CI：35.6-58.0）。
从数据上看，两组的中位RFS非常接近，帕博利珠单抗组仅比安慰剂组多1.2个月。更重要的是，研究的风险比（HR）为1.06（95% CI：0.88-1.26），P值为0.719。在临床研究中，P值小于0.05通常被认为是具有统计学意义的。而0.719的P值远大于0.05，这表明帕博利珠单抗组和安慰剂组在RFS方面的差异不具有统计学意义，也就是说，帕博利珠单抗未能显著降低肝癌复发或死亡的风险。
此外，研究还公布了24个月和48个月的RFS率：
- 24个月RFS率：帕博利珠单抗组为63%，安慰剂组为61%。
- 48个月RFS率：帕博利珠单抗组和安慰剂组均为50%。
这些数据进一步证实，帕博利珠单抗在辅助治疗中未能显示出优于安慰剂的疗效。
总生存期（OS）数据
总生存期（OS）是指从治疗开始到患者因任何原因死亡的时间，是衡量癌症治疗最终获益的最重要指标。
尽管OS是KEYNOTE-937研究的共同主要终点之一，但根据研究的统计学设计，只有在RFS假设得到满足（即RFS显示出统计学显著性改善）的情况下，才会对OS进行正式的统计学检验。由于RFS的主要终点未能达到，因此研究人员没有对OS进行统计学检验。
不过，研究公布了观察到的OS数据：
- 两组的中位OS均未达到（NR；95% CI：NR-NR）。
- 风险比（HR）为1.08（95% CI：0.81-1.43）。
- 24个月OS率：帕博利珠单抗组为90%，安慰剂组为94%。
- 48个月OS率：帕博利珠单抗组为79%，安慰剂组为81%。
从这些数据来看，帕博利珠单抗组的OS率甚至略低于安慰剂组，但同样没有统计学差异。这与RFS的结果相吻合，进一步说明帕博利珠单抗在这一辅助治疗场景中未能带来生存获益。
远处转移生存期（DMFS）数据
远处转移生存期（DMFS）是指患者在治疗后没有出现远处转移或死亡的时间。
- 两组的中位DMFS均未达到（NR）。
- 风险比（HR）为0.98（95% CI：0.77-1.24）。
- 24个月DMFS率：帕博利珠单抗组为82%，安慰剂组为83%。
- 48个月DMFS率：帕博利珠单抗组为71%，安慰剂组为70%。
DMFS的结果也与RFS和OS类似，两组之间没有显著差异，表明帕博利珠单抗也未能有效预防远处转移的发生。
安全性分析：K药的副作用如何？
除了疗效，药物的安全性也是患者和医生关注的重点。KEYNOTE-937研究详细记录了两组患者的不良事件（AEs）发生情况。
总体不良事件
- 任何级别的不良事件：帕博利珠单抗组（n=471）有91%的患者报告了不良事件，而安慰剂组（n=482）为82%。这表明帕博利珠单抗组的不良事件发生率略高。
- 导致死亡的不良事件：两组均有1%的患者因不良事件导致死亡，比例相同。
治疗相关不良事件（TRAEs）
治疗相关不良事件（TRAEs）是指与研究药物直接相关的不良事件。
- 任何级别的TRAEs：帕博利珠单抗组为60%，安慰剂组为35%。帕博利珠单抗组的TRAEs发生率显著高于安慰剂组。
- 3/4级TRAEs（严重不良事件）：帕博利珠单抗组为14%，安慰剂组为5%。同样，帕博利珠单抗组的严重TRAEs发生率更高。
- 因TRAEs导致停药：帕博利珠单抗组有10%的患者因TRAEs停药，而安慰剂组仅为1%。这说明帕博利珠单抗的副作用在一定程度上影响了患者的依从性。
- 因TRAEs导致死亡：两组均未发生因TRAEs导致的死亡。
免疫相关不良事件（irAEs）
免疫相关不良事件（irAEs）是免疫检查点抑制剂特有的副作用，是由于免疫系统被激活后攻击自身正常组织引起的。
- 任何级别的irAEs和输液反应：帕博利珠单抗组为26%，安慰剂组为7%。
- 3/4级irAEs：帕博利珠单抗组为7%，安慰剂组为1%。
这些数据显示，帕博利珠单抗作为免疫治疗药物，确实增加了患者发生免疫相关不良事件的风险，且严重程度也相对较高。常见的免疫相关不良事件包括：
- 皮肤毒性：皮疹、瘙痒。
- 胃肠道毒性：腹泻、结肠炎。
- 内分泌毒性：甲状腺功能异常（甲亢或甲减）、肾上腺功能不全。
- 肝脏毒性：肝炎。
- 肺部毒性：肺炎。
对于接受免疫治疗的患者，了解这些潜在的副作用并及时向医生报告任何不适至关重要。医生会根据不良事件的类型和严重程度，采取相应的管理措施，如对症治疗、激素治疗甚至暂停或终止免疫治疗。
对肝癌患者的意义：我们该如何看待这项结果？
KEYNOTE-937研究的阴性结果，无疑给肝细胞癌术后辅助治疗领域带来了一些挑战，也可能让一些对免疫治疗抱有期待的患者感到失望。那么，我们该如何理解和应对这项结果呢？
1. 帕博利珠单抗目前不推荐作为肝细胞癌术后辅助治疗
这项研究明确指出，在肝细胞癌患者接受根治性治疗后，帕博利珠单抗作为辅助治疗未能带来统计学意义上的无复发生存期改善。这意味着，根据目前的证据，帕博利珠单抗不应被推荐作为肝细胞癌术后的常规辅助治疗方案。患者和医生在选择治疗方案时，应充分考虑这一研究结果。
2. 科学研究的常态：并非所有探索都能成功
临床研究是一个不断探索和试错的过程。即使是备受期待的药物，在特定的疾病阶段或治疗背景下，也可能无法达到预期的效果。KEYNOTE-937研究的结果虽然是阴性的，但它依然具有重要的科学价值，因为它排除了帕博利珠单抗在这一特定辅助治疗场景中的有效性，避免了患者接受无效且可能带来副作用的治疗。
3. 肝癌辅助治疗的挑战依然存在
KEYNOTE-937研究的阴性结果，再次凸显了肝细胞癌辅助治疗的复杂性和挑战性。肝癌的异质性高，复发机制复杂，单一药物的辅助治疗可能难以完全解决问题。这促使研究人员需要继续探索更有效的辅助治疗策略，例如：
- 联合治疗：免疫治疗与其他靶向药物、化疗或局部治疗的联合应用。
- 生物标志物：寻找能够预测免疫治疗疗效的生物标志物，从而筛选出最可能从免疫治疗中获益的患者。
- 新的免疫治疗靶点：开发针对其他免疫检查点或免疫通路的药物。
4. 个体化治疗的重要性
对于肝癌患者而言，最重要的是与您的主治医生进行充分沟通，根据自身的具体情况（包括肿瘤分期、肝功能、既往治疗史、基因检测结果等）制定个体化的治疗方案。即使帕博利珠单抗在辅助治疗中未能显示出优势，但它在晚期肝癌等其他适应症中仍有其价值。不要因为一项研究的阴性结果而对所有免疫治疗失去信心。
5. 持续关注最新研究进展
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