德曲妥珠单抗（T-DXd）与乳腺癌治疗的新格局：挑战HER2-0边界
近年来，抗体药物偶联物（ADC）的出现彻底改变了晚期乳腺癌的治疗面貌。其中，德曲妥珠单抗（T-DXd，英文商品名：Enhertu，化学名：fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）作为一种靶向HER2的ADC，不仅在HER2阳性乳腺癌中展现出卓越疗效，更将治疗范围扩展到了HER2-low（HER2低表达）乳腺癌患者群体。然而，对于那些HER2表达完全缺失（HER2-0）的患者，T-DXd是否仍能带来临床益处，一直是医学界关注的焦点和未解之谜。
近期，耶鲁癌症中心的研究人员在圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上提出了一项重要的临床假设：乳腺癌细胞表面另一种关键靶点——TROP2的表达水平，可能与T-DXd在HER2-0患者中的活性息息相关。这项假设基于正在进行中的II期HER2 PARADIGM试验（NCT06750484），旨在探索TROP2和HER2这两种生物标志物之间的复杂关系，以及它们如何共同决定T-DXd的最终疗效。对于正在寻求最新治疗方案的乳腺癌患者及其家属而言，理解这些前沿研究的进展，对于制定个性化、精准的用药策略至关重要。如果您对最新的抗癌药物获取渠道或国际治疗方案有疑问，可以通过AI辅助问诊服务获取专业指导。
德曲妥珠单抗（Enhertu）作用机制解析：HER2 ADC的威力
要理解TROP2为何可能影响T-DXd的疗效，我们首先需要回顾T-DXd作为抗体药物偶联物（ADC）的独特作用机制。
什么是抗体药物偶联物（ADC）？
ADC被形象地称为“生物导弹”，它由三个核心部分构成：
- 靶向抗体：负责识别并结合癌细胞表面的特定抗原（如T-DXd中的曲妥珠单抗部分靶向HER2）。
- 细胞毒性药物（有效载荷）：具有强大杀伤力的化疗药物（如T-DXd中的德鲁替康，一种拓扑异构酶I抑制剂）。
- 连接子（Linker）：将抗体和细胞毒性药物连接起来的化学结构，通常设计为在进入癌细胞内部或微环境中才释放药物，以减少全身毒性。
T-DXd的独特之处在于其高药物抗体比（DAR）和可裂解的连接子，这使其具备强大的“旁观者效应”（Bystander Effect）。
旁观者效应：T-DXd在HER2-Low中的成功关键
旁观者效应指的是，当T-DXd结合到表达HER2的癌细胞并被内吞后，释放出的细胞毒性药物不仅能杀死该细胞，还能扩散到周围未表达或低表达HER2的癌细胞，将其一并清除。正是这种效应，使得T-DXd能够成功地用于治疗HER2-low乳腺癌（IHC 1+或IHC 2+/FISH-），这是传统靶向药无法企及的领域。
HER2-Low 与 HER2-0 乳腺癌的挑战与定义
在乳腺癌的分子分型中，HER2的表达水平至关重要，通常通过免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）来确定：
- HER2阳性：IHC 3+，或IHC 2+且FISH阳性。
- HER2-Low（低表达）：IHC 1+，或IHC 2+但FISH阴性。
- HER2-0（零表达）：IHC 0。
T-DXd在2022年获批用于治疗不可切除或转移性HER2-low乳腺癌，为这一长期缺乏有效靶向治疗的群体带来了希望。然而，对于HER2-0的患者，由于细胞表面几乎没有HER2靶点供抗体结合，理论上T-DXd的疗效会大打折扣。
HER2-0 患者的治疗困境
HER2-0乳腺癌患者通常被归类为三阴性乳腺癌（TNBC）或激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌。对于这些患者，治疗选择相对有限，主要依赖化疗、内分泌治疗（HR+患者）或免疫治疗。因此，医学界迫切希望找到新的生物标志物或机制，以扩大T-DXd的适用范围，甚至惠及HER2-0的患者。
TROP2：乳腺癌治疗的新兴靶点
TROP2（滋养层细胞表面抗原2）是另一种在多种上皮细胞肿瘤（包括乳腺癌）中高表达的跨膜蛋白。近年来，TROP2作为新的ADC靶点受到了广泛关注。
- TROP2 ADC的代表：目前，靶向TROP2的ADC如戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，商品名：Trodelvy）已获批用于治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）和HR+/HER2-乳腺癌，证明了TROP2作为治疗靶点的有效性。
- TROP2的临床意义：TROP2的高表达通常与肿瘤的侵袭性、转移和不良预后相关。
由于TROP2在许多HER2-low和HER2-0乳腺癌中都有表达，研究人员开始推测：如果HER2-0患者的TROP2表达较高，这是否会间接影响T-DXd的活性？
核心研究焦点：TROP2表达如何影响T-DXd的疗效？
耶鲁大学的研究团队正是基于对HER2和TROP2表达模式的观察，提出了一个大胆的假设，试图将这两种看似独立的靶点联系起来。
HER2与TROP2的“跷跷板效应”
David Rimm博士及其团队利用他们开发的Troplex™定量分析技术，对乳腺癌组织中的HER2和TROP2表达水平进行了精确测量。他们观察到一个重要的现象：HER2和TROP2的表达似乎存在一种“反向关系”或“跷跷板效应”（Inverse Relationship）。
- 观察结果：在肿瘤组织中，HER2表达水平越高，TROP2的表达水平往往越低；反之，TROP2表达水平越高，HER2的表达水平则可能较低。
- 推论：这意味着，那些被传统IHC判定为HER2-0的患者，虽然HER2表达极低，但很可能伴随着TROP2的高表达。
这一发现为T-DXd在HER2-0患者中的潜在应用提供了理论基础。如果HER2-0患者确实TROP2高表达，那么即使T-DXd主要靶向HER2，高表达的TROP2是否会通过某种机制，增强T-DXd的旁观者效应，或者是否存在HER2与TROP2之间的分子信号通路“串扰”（Cross-talk），从而使得T-DXd也能发挥作用？
HER2 PARADIGM 试验的目的与假设
由Adriana Kahn博士主导的II期HER2 PARADIGM试验正是为了验证这一假设而设计。该试验是一项开放标签、单臂研究，专门招募既往接受过治疗的HER2-IHC 0晚期乳腺癌患者，评估德曲妥珠单抗（T-DXd）的疗效。
- 核心问题：TROP2表达是否与HER2 ADC（T-DXd）的活性有关？TROP2是否独立于HER2水平，决定患者对T-DXd的反应？
- 研究目标：通过分析试验患者的TROP2表达数据，研究人员希望了解TROP2高表达的HER2-0患者是否能从T-DXd中获得临床益处，例如更长的无进展生存期（PFS）或更高的客观缓解率（ORR）。
如果研究结果证实了TROP2与T-DXd疗效之间的关联，这将意味着：
- T-DXd的适用人群可能进一步扩大到部分HER2-0患者。
- 在未来的临床实践中，同时检测HER2和TROP2的定量表达水平，将成为筛选T-DXd潜在受益者的重要手段。
德曲妥珠单抗的临床突破与患者用药指导
T-DXd自问世以来，已成为乳腺癌治疗领域最重要的创新药物之一。其在HER2阳性、HER2-low以及胃癌等多种癌症中的成功，证明了ADC技术的巨大潜力。
T-DXd在HER2-Low乳腺癌中的里程碑意义
DESTINY-Breast04试验的结果是T-DXd在HER2-low乳腺癌中获批的关键。该试验显示，与传统化疗相比，T-DXd显著延长了HR+/HER2-low和三阴性/HER2-low患者的PFS和总生存期（OS），首次证明了HER2-low是一个可靶向的亚群。
安全性与副作用考量
尽管T-DXd疗效显著，但患者和家属仍需关注其潜在的副作用，尤其是间质性肺病/非感染性肺炎（ILD/Pneumonitis）。这是所有T-DXd使用者必须警惕的严重不良事件。临床医生需要密切监测患者的呼吸道症状，并根据ILD的级别及时进行干预或永久停药。
临床意义与患者启示：未来治疗方向展望
HER2 PARADIGM试验和Troplex™定量分析的假设，为乳腺癌的精准治疗提供了新的思路。如果TROP2确实能预测T-DXd在HER2-0患者中的疗效，那么未来的治疗决策将更加精细化。
生物标志物检测的未来
目前，HER2的IHC/FISH检测是标准流程。但这项研究提示，传统的定性或半定量IHC可能不足以捕捉到所有潜在的治疗机会。高精度的定量分析（如Troplex™）可能成为未来筛选患者的趋势，帮助医生更准确地判断药物的潜在效果。
如何获取德曲妥珠单抗等创新抗癌药？
对于晚期乳腺癌患者而言，时间就是生命。德曲妥珠单抗等创新药物虽然已在全球多地上市，但其可及性和价格仍是患者面临的现实挑战。许多患者通过国际医疗平台寻求海外购药或国际直邮服务，以确保及时获得所需的治疗。
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结语
乳腺癌的治疗正在向超精准化发展。T-DXd在HER2-0乳腺癌中的探索，以及对TROP2等新兴靶点的关注，预示着未来会有更多患者从靶向治疗中受益。我们期待HER2 PARADIGM试验的最终数据，以揭示TROP2与T-DXd疗效的真实关联，为HER2-0乳腺癌患者带来新的治疗希望。
