戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性三阴性乳腺癌：ASCENT-04研究疗效与安全性解析

戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗：三阴性乳腺癌一线治疗的新希望

转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）是乳腺癌中侵袭性最强、预后最差的亚型之一。由于缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）这三个关键靶点，传统的内分泌治疗和抗HER2靶向治疗对其无效，化疗曾是主要的治疗手段。然而，随着免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物（ADC）的出现，mTNBC的治疗格局正在发生深刻变化。

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，商品名：拓达维，Trodelvy）是一种靶向TROP2的ADC药物，而帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达，Keytruda）是一种PD-1免疫检查点抑制剂。将这两种机制互补的药物联合用于一线治疗PD-L1阳性的mTNBC患者，是当前临床研究的焦点。

近期在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的III期ASCENT-04研究（NCT05382286）的安全性和疗效分析结果，为这一联合方案提供了强有力的支持。该研究旨在比较戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗（简称SG+Pembro）与标准一线化疗联合帕博利珠单抗（简称Chemo+Pembro）在先前未经治疗的PD-L1阳性mTNBC患者中的疗效和安全性。结果显示，SG+Pembro不仅显著延长了患者的无进展生存期（PFS），而且其安全性特征是可预测且可管理的，为患者提供了更优的治疗选择。

ASCENT-04研究核心疗效数据：PFS显著延长

ASCENT-04研究的主要终点之一是无进展生存期（PFS）。PFS是指患者从开始接受治疗到疾病恶化或死亡之间的时间，是衡量癌症治疗效果的关键指标。

根据2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上公布的初步结果，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗组的患者获得了显著的PFS优势：

• SG+Pembro组中位PFS：11.2个月（95% CI, 9.3–16.7）
• Chemo+Pembro组中位PFS：7.8个月（95% CI, 7.3–9.3）

这意味着，联合方案将疾病进展或死亡的风险降低了35%（风险比 [HR] 为0.65；95% CI, 0.51–0.84；P <.001）。对于转移性三阴性乳腺癌患者而言，3.4个月的PFS延长是一个重大的临床突破，表明该联合方案有望成为PD-L1阳性mTNBC一线治疗的新标准。

联合治疗方案的安全性与耐受性深度解析

虽然疗效是患者关注的重点，但对于长期治疗而言，药物的安全性与耐受性同样至关重要。ASCENT-04研究的安全性分析结果表明，SG+Pembro联合方案的安全性特征与两种药物各自已知的安全性特征一致，并且在某些关键指标上，联合方案的耐受性甚至优于传统的化疗联合免疫治疗。

本次安全性分析共纳入了实验组（SG+Pembro）221名患者和对照组（Chemo+Pembro）220名患者进行评估。

不良事件发生率与剂量调整对比

研究发现，虽然SG+Pembro组的任何治疗引发的不良事件（TEAEs）发生率略高于对照组，但导致剂量减少或停药的比例却更低，这反映了该方案具有更好的可管理性。

指标	SG+Pembro组	Chemo+Pembro组	临床意义
任何级别TEAEs发生率	较高	较低	联合用药的副作用谱更广
≥3级TEAEs发生率	71% (EAIR 2.19)	70% (EAIR 2.13)	两组严重不良事件发生率相似
导致戈沙妥珠单抗/化疗剂量减少的TEAEs	35% (EAIR 0.62)	44% (EAIR 0.94)	SG+Pembro组剂量调整率更低
导致任何治疗停药的TEAEs	12% (EAIR 0.15)	31% (EAIR 0.53)	SG+Pembro组停药率显著低于化疗组

数据显示，SG+Pembro组因不良事件导致停药的比例仅为12%，远低于化疗组的31%。这对于需要长期维持治疗的转移性癌症患者来说，是保持治疗依从性和持续获益的关键优势。

常见不良事件的差异与管理

SG+Pembro联合方案的常见TEAEs与戈沙妥珠单抗和化疗的已知副作用谱一致，但具体发生率存在显著差异：

1. 中性粒细胞减少症（Neutropenia）：SG+Pembro组发生率为65%，化疗组为60%。虽然SG组略高，但研究强调，通过使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行一级预防性干预，可以有效降低中性粒细胞减少症的发生频率和严重程度。SG+Pembro组中性粒细胞减少症的中位发生时间为19天，中位持续时间为9天。
2. 腹泻（Diarrhea）：SG+Pembro组发生率高达70%，远高于化疗组的29%。这是戈沙妥珠单抗的标志性副作用之一。幸运的是，SG+Pembro组的大多数腹泻为1级（37%）和2级（24%），主要通过洛哌丁胺（Loperamide）等药物进行管理。中位发生时间为14天，中位持续时间为7天。
3. 贫血（Anemia）：SG+Pembro组发生率为37%，低于化疗组的51%。
4. 血小板减少症（Thrombocytopenia）：SG+Pembro组发生率为5%，远低于化疗组的29%。
5. 周围神经病变（Peripheral Neuropathy）：SG+Pembro组发生率为7%，显著低于化疗组的21%。这可能是因为对照组的化疗方案中包含紫杉醇或白蛋白紫杉醇等易引起神经毒性的药物。

免疫介导的不良事件（IM-AEs）

由于两种方案均包含帕博利珠单抗，因此研究也关注了免疫介导的不良事件（IM-AEs）。

• SG+Pembro组的IM-AEs发生率为30%，低于Chemo+Pembro组的40%。
• 与帕博利珠单抗相关的特殊关注TEAEs包括甲状腺功能减退（SG组7% vs 化疗组16%）、结肠炎（SG组6% vs 化疗组1%）、输注反应（SG组5% vs 化疗组9%）和肺炎（SG组3% vs 化疗组8%）。

总体而言，SG+Pembro联合方案的副作用谱是可预测的，且通过积极的预防和对症治疗（如预防性使用G-CSF、及时使用洛哌丁胺），大多数不良事件可以得到有效控制，确保患者能够持续接受治疗并获得更长的中位治疗持续时间（SG组中位治疗时间为8.9个月，化疗组为6.2个月）。

戈沙妥珠单抗与帕博利珠单抗的作用机制

理解药物的作用机制，有助于患者更好地认识治疗的原理和潜在的副作用。

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）：TROP2靶向ADC

戈沙妥珠单抗是一种新型的抗体药物偶联物（ADC）。ADC药物被形象地称为“生物导弹”，它由三部分组成：

1. 抗体：靶向癌细胞表面高表达的特定抗原（在本例中是TROP2）。
2. 连接子：将抗体和细胞毒性药物连接起来的化学结构。
3. 载荷（Payload）：具有强大杀伤力的化疗药物（在本例中是伊立替康的活性代谢物SN-38）。

在mTNBC中，TROP2（滋养层细胞表面抗原2）通常高度表达。戈沙妥珠单抗通过抗体精确识别并结合TROP2，随后被癌细胞内吞。进入细胞后，连接子断裂，释放出高浓度的SN-38，从而在癌细胞内部实现高效杀伤，同时最大限度地减少对健康组织的损伤。

帕博利珠单抗（Pembrolizumab）：PD-1免疫检查点抑制剂

帕博利珠单抗属于免疫检查点抑制剂。它的作用机制是通过阻断PD-1/PD-L1通路，解除肿瘤细胞对免疫系统的“刹车”机制。

在PD-L1阳性的肿瘤中，癌细胞通过表达PD-L1来结合T细胞上的PD-1受体，从而抑制T细胞的活性，逃避免疫监视。帕博利珠单抗能够阻断这一结合，重新激活T细胞，使其能够识别并攻击癌细胞。

联合治疗的协同效应

将ADC（戈沙妥珠单抗）与免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗）联合使用，可以产生协同效应：

1. ADC杀伤癌细胞时，会释放出肿瘤抗原，引发免疫原性细胞死亡（ICD）。
2. 这些抗原被免疫细胞捕获后，进一步激活免疫系统。
3. 帕博利珠单抗则确保被激活的T细胞能够有效地执行杀伤任务，不被PD-L1通路抑制。

这种“物理杀伤+免疫激活”的组合策略，是SG+Pembro在PD-L1阳性mTNBC中取得优异PFS数据的重要基础。

针对PD-L1阳性mTNBC的治疗标准与未来展望

ASCENT-04研究的成功，进一步巩固了戈沙妥珠单抗在三阴性乳腺癌治疗中的核心地位，并为PD-L1阳性患者提供了一个优于传统化疗+免疫治疗的全新选择。

谁是ASCENT-04的适用人群？

该研究的入组标准非常明确，患者必须满足以下条件：

1. 确诊为先前未经治疗的、局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）。
2. 肿瘤组织PD-L1表达阳性。PD-L1检测是确定患者是否适合接受帕博利珠单抗治疗的关键步骤。

对于PD-L1阳性的mTNBC患者，目前国际权威指南（如NCCN指南）推荐的治疗方案正在不断更新，SG+Pembro的积极数据有望使其成为一线治疗的标准选择之一。

临床试验设计回顾

ASCENT-04研究是一项全球性的、随机、开放标签的III期临床试验。

• 实验组：戈沙妥珠单抗（10 mg/kg，第1天和第8天静脉注射，21天周期）联合帕博利珠单抗（200 mg，第1天静脉注射，21天周期）。
• 对照组：帕博利珠单抗联合医生选择的化疗方案，包括紫杉醇、白蛋白紫杉醇，或吉西他滨联合卡铂。
• 治疗持续时间：直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

研究中，实验组的中位治疗持续时间（SG：8.9个月；Pembro：8.5个月）均长于对照组（化疗：6.2个月；Pembro：6.4个月），这再次印证了SG+Pembro方案的长期耐受性更佳。

创新抗癌药物的获取与用药指导

对于国内的癌症患者及其家属而言，了解这些前沿的治疗方案后，最关心的问题往往是如何获取和使用这些创新药物。

戈沙妥珠单抗和帕博利珠单抗等创新药物的上市和适应症扩展，为mTNBC患者带来了显著的生存希望。然而，由于新药审批、医保覆盖和药物价格等因素，患者在不同国家和地区获取这些药物的途径和成本可能存在差异。

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此外，由于戈沙妥珠单抗和帕博利珠单抗的联合治疗涉及复杂的剂量调整和不良事件管理（特别是中性粒细胞减少症和腹泻），患者在用药过程中必须严格遵循专业医生的指导。了解药物的详细信息、副作用管理策略以及最新的临床研究进展，是成功抗癌的关键一步。您可以在我们的药物信息与治疗方案解读平台上获取更多权威资讯。

总而言之，ASCENT-04研究的积极结果标志着PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌治疗进入了ADC联合免疫治疗的新时代。患者应积极与主治医生沟通，评估自身PD-L1状态，并讨论是否适合采用戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗这一高效且耐受性良好的治疗方案。