免疫治疗耐药：复发难治性胸膜间皮瘤的困境
恶性胸膜间皮瘤是一种罕见但侵袭性极强的癌症，主要与石棉暴露有关。近年来，以纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（Ipilimumab）为代表的双免疫疗法，已成为一线治疗的标准方案，为患者带来了前所未有的生存希望。然而，一个严峻的临床挑战随之而来：当患者在一线双免疫治疗后仍然出现疾病进展或复发时，后续应该如何治疗？目前，针对这一特定人群，全球范围内尚未建立标准的二线治疗方案，临床医生和患者都迫切需要新的、有效的治疗选择。
在这一背景下，任何能够为这些难治性患者带来希望的研究都备受瞩目。近日，发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）的一项名为PEMMELA的II期临床研究，为破解这一困局带来了令人振奋的曙光。
PEMMELA研究：一项针对性的创新探索
PEMMELA是一项前瞻性、单中心、单臂的II期临床试验，其队列2的设计极具针对性，专门招募了一线接受“纳武利尤单抗+伊匹木单抗”双免疫治疗失败的不可切除胸膜间皮瘤患者。这些患者代表了当前临床实践中最棘手的治疗人群。
研究中，患者接受了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合乐伐替尼（Lenvatinib）的治疗方案。具体的给药方式为：
- 帕博利珠单抗：每3周静脉注射200mg。
- 乐伐替尼：每日口服20mg。
患者持续接受该联合治疗，直至出现疾病进展或无法耐受的毒副作用，最长治疗周期为两年。研究设计的主要终点是客观缓解率（ORR），即通过影像学评估肿瘤缩小达到一定标准的患者比例。
研究结果惊艳：客观缓解率高达60%
该研究在2022年12月至2023年3月期间共纳入了20名符合条件的患者，中位年龄为67岁，其中85%为男性。截至最新的数据分析，PEMMELA研究队列2的结果远超预期，展现了卓越的临床活性：
研究数据显示，在20名可评估的患者中，客观缓解率（ORR）达到了惊人的60%（即20名患者中有12人肿瘤显著缩小），其95%置信区间为36%至81%。更令人鼓舞的是，这12名获得缓解的患者中，还包含了1例完全缓解（CR），意味着该患者体内的所有可见肿瘤病灶完全消失。
这一数据在胸膜间皮瘤的二线治疗领域是前所未有的。对于已经对一线双免疫疗法产生耐药的患者群体而言，60%的ORR无疑是一个巨大的突破，它表明帕博利珠单抗与乐伐替尼的联合应用，能够重新激活抗肿瘤免疫反应，有效控制甚至逆转疾病进展。
“免疫+靶向”协同增效的科学诠释
帕博利珠单抗联合乐伐替尼为何能在免疫治疗失败的患者身上取得如此显著的效果？这背后是“免疫+靶向”协同作用的科学机制。
帕博利珠单抗是一种PD-1抑制剂，它的作用是阻断肿瘤细胞表面的PD-L1与免疫T细胞表面的PD-1结合。这种结合会抑制T细胞的活性，使其无法识别和攻击癌细胞。通过“松开这个刹车”，帕博利珠单抗能够重新激活患者自身的免疫系统，使其恢复对肿瘤的杀伤能力。
然而，在免疫治疗耐药的患者体内，肿瘤微环境（TME）往往呈现出“免疫抑制”状态，即便解除了PD-1/PD-L1的抑制，免疫细胞也难以有效发挥作用。这时，乐伐替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）就扮演了关键的“改造者”角色。它不仅能抑制肿瘤血管生成（VEGFR），切断肿瘤的营养供给，还能通过抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等多个靶点，直接抑制肿瘤细胞增殖。更重要的是，研究发现乐伐替尼能够有效调节肿瘤微环境，减少免疫抑制性细胞（如调节性T细胞和M2型巨噬细胞）的数量，同时增加能够杀伤肿瘤的细胞毒性T细胞的浸润，从而将“冷”肿瘤（免疫细胞难以浸润）转化为“热”肿瘤（免疫细胞活跃），为帕博利珠单抗的效用创造了绝佳条件。
正是这种1+1>2的协同增效作用，使得该联合方案能够克服既往的免疫耐药，为患者带来新的生机。
患者的考量：疗效、副作用与药物可及性
尽管PEMMELA研究的结果令人振奋，但对于考虑接受该方案的患者而言，除了疗效，副作用和药物的可及性也是重要的考量因素。联合用药可能会带来更复杂的不良反应，常见的可能包括高血压、疲劳、腹泻、甲状腺功能减退、食欲下降等。因此，在治疗过程中，密切监测和积极管理副作用至关重要，患者应与主治医生保持充分沟通。
此外，帕博利珠单抗和乐伐替尼作为创新药物，其价格相对较高，给许多家庭带来经济压力。如何以更合理的价格获取这些药物，成为患者面临的现实问题。如果您正在寻求关于帕博利珠单抗或乐伐替尼的更多信息，包括不同版本的价格对比和可靠的购买渠道，可以访问MedFind的全球药房，我们致力于为癌症患者提供安全、便捷的药品直邮服务。
总结与展望
PEMMELA研究的突破性成果，首次为一线双免疫治疗失败的恶性胸膜间皮瘤患者提供了一个高效的二线治疗选择。帕博利珠单抗联合乐伐替尼方案高达60%的客观缓解率，预示着“免疫+靶向”策略将成为攻克免疫耐药难题的重要方向。虽然这只是一项小样本的II期研究，其长期生存数据仍有待进一步观察，但它无疑为身处困境的患者和医生带来了强有力的证据和崭新的希望。
未来，我们期待更大规模的随机对照III期临床试验来进一步验证该联合方案的疗效和安全性，并推动其早日成为临床标准指南的一部分，惠及更多胸膜间皮瘤患者。如果您对自己的病情或治疗方案有任何疑问，希望获得更个性化的解读，不妨尝试使用MedFind的AI问诊服务，它能为您提供专业的参考信息。
