PARP抑制剂与HRR突变
PARP抑制剂已成为携带同源重组修复（HRR）基因（尤其是BRCA1/2和PALB2）致病性突变的癌症患者的重要治疗选择。然而，临床实践发现，并非所有携带HRR基因突变的肿瘤都能从中获益。一个核心问题是：这些基因突变是否真正导致了功能性的同源重组缺陷（HRD）？LODESTAR研究旨在通过PARP抑制剂卢卡帕利（Rucaparib）在泛癌种中的应用，深入探讨这一问题。
LODESTAR研究设计
这项II期、单臂研究纳入了患有不可切除、局部晚期或转移性实体瘤且既往接受过治疗的患者。所有入组患者均携带特定的HRR基因胚系或体细胞致病性突变。研究根据突变基因的不同将患者分为两个队列：
- 队列A： 携带核心HRR基因突变，包括BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C和RAD51D。
- 队列B： 携带其他HRR相关基因突变，如BARD1、BRIP1、FANCA等。
研究的主要终点是评估卢卡帕利在队列A患者中的总体缓解率（ORR）。对于考虑使用卢卡帕利等靶向药的患者，获取全面的药物信息至关重要。
核心发现：HRD状态决定疗效
研究结果清晰地表明，HRD状态是预测卢卡帕利疗效的关键生物标志物。
在最终纳入分析的72名患者中（队列A 56名，队列B 16名），整体数据显示：
- 队列A的ORR为18%，疾病控制率（DCR）为63%。
- 两个队列合并的ORR为16%，DCR为65%。
然而，当根据基于基因组疤痕的HRD检测（HRDsig）状态进行分层分析时，结果出现了显著差异：
- HRDsig阳性肿瘤患者： 客观缓解率（ORR）达到了 32%，疾病控制率（DCR）为68%。
- HRDsig阴性肿瘤患者： 客观缓解率（ORR）为 0%，未观察到任何肿瘤缓解，其DCR为50%。
这一结果有力地证明，仅有HRR基因突变并不足以保证PARP抑制剂的疗效，而HRDsig阳性状态才能更准确地筛选出潜在获益人群。如果您对自己的基因检测报告或治疗方案有疑问，可以尝试MedFind的AI问诊服务，获取专业的第二诊疗意见。
生存数据与铂类敏感性分析
在生存期数据方面，HRD状态和对铂类化疗的敏感性同样显示出重要的预测价值。
- 无进展生存期（PFS）： HRDsig阳性患者的中位PFS为5.52个月，优于阴性患者的3.98个月。此外，铂敏感患者的中位PFS（7.82个月）显著优于铂耐药患者（3.52个月）。
- 总生存期（OS）： 铂敏感患者的中位OS尚未达到，而铂耐药患者仅为5.45个月，差异显著。HRDsig阳性患者也表现出更长的OS趋势（11.83个月 vs 9.99个月）。
研究结论与临床启示
LODESTAR研究强调，只有一部分HRR基因改变（特别是核心基因的双等位基因缺失）能够导致真正的HRD表型，并预测对PARP抑制剂的敏感性。在携带致病性BRCA变异的患者中，HRDsig阳性率也仅为30.2%。
这项研究的结论对于临床实践具有重要指导意义：在为携带HRR基因突变的实体瘤患者选择PARP抑制剂治疗时，应优先考虑进行HRD检测。HRDsig检测能够有效识别出那些真正存在DNA修复功能缺陷、可能从卢卡帕利等药物中获益的患者，从而实现更精准的个体化治疗，避免无效用药。对于需要购买卢卡帕利等海外靶向药的患者，MedFind提供专业的药品代购服务，确保药物来源可靠、价格透明。
