松果体肿瘤，作为一种罕见的中枢神经系统肿瘤，仅占所有脑肿瘤患者的0.4%左右。根据世界卫生组织（WHO）的最新分类，松果体肿瘤细分为多种类型，其中包括中分化松果体实质瘤（Pineal Parenchymal Tumor of Intermediate Differentiation, PPTID）。PPTID的恶性程度介于良性的松果体细胞瘤和高度恶性的松果体母细胞瘤之间，通常被WHO分级为2级或3级。
图1 第5版中枢神经系统肿瘤WHO分类关于松果体肿瘤病理类型
在临床实践中，精准诊断这类罕见脑肿瘤面临挑战。近期一例脑肿瘤患者的案例凸显了基因检测的重要性：该患者经脑部活检初步诊断为中间分化型松果体实质细胞肿瘤（小细胞型），CNS WHO 3级。随后进行的脑肿瘤460基因检测，成功检出KBTBD4框内插入突变，从分子层面进一步辅助临床确诊为中分化松果体实质瘤。
图2 脑肿瘤患者病理诊断及基因检测结果
一、基因检测：PPTID精准诊断的关键
中分化松果体实质瘤因其罕见性和异质性，在组织学上与松果体母细胞瘤（PB）的区分一直是个难题。然而，多项研究发现，KBTBD4基因的小片段框内插入变异具有高度特征性。因此，在第5版中枢神经系统肿瘤WHO分类中，明确指出KBTBD4框内插入突变是诊断PPTID的“理想标准”。
图3 WHO分类指出，KBTBD4框内插入突变是PPTID的理想诊断标准
一项针对8例松果体肿瘤患者的临床研究显示，3例PPTID患者均检出KBTBD4 R313delinsPRR突变，而其他类型的松果体肿瘤（如松果体母细胞瘤和松果体细胞瘤）则未发现此突变。这进一步证实了KBTBD4突变在PPTID诊断中的特异性。
图4 8例松果体肿瘤患者，仅有PPTID患者携带KBTBD4 R313delinsPRR突变
另有研究采用Sanger测序方法，在9例PPTID患者中，有6例（6/9）检出KBTBD4框内插入突变，包括R313delinsPRR和R313_M314insPRR。一项大规模队列研究分析了25例PPTID患者，其中20例（80%）均检出KBTBD4基因突变，进一步巩固了其作为诊断标志物的地位。这些研究结果为中分化松果体实质瘤的分子诊断提供了强有力的证据。
图5 2例PPTID患者并未检出KBTBD4基因框内插入突变
二、遗传风险评估：DICER1综合征与松果体肿瘤
除了诊断，基因检测在评估癌症遗传风险方面也发挥着重要作用。DICER1综合征是一种常染色体显性遗传的肿瘤易感综合征，其特征是多个器官系统良性和恶性肿瘤的发生率增加，包括胸膜肺母细胞瘤、甲状腺癌、儿童囊性肾瘤以及松果体母细胞瘤等。该综合征由位于染色体14q32.13上的DICER1基因杂合性胚系功能缺失变异引起。
图6 DICER1基因胚系和体系变异位点分布
一个引人关注的案例报道了一名13岁女孩，被诊断为中分化松果体实质瘤和眼部睫状体肿瘤。基因检测显示，她携带DICER1基因11号外显子c.1847T＞A(p.Leu616*)无义突变，属于胚系杂合有害变异。进一步的家族成员基因检测发现，其母亲和姑姑也携带DICER1突变，并分别被诊断出多结节甲状腺肿、乳腺癌和卵巢颗粒细胞瘤。这一案例强烈提示，DICER1综合征可能与PPTID的发病存在关联，强调了对患者及其家族进行遗传风险评估的重要性。
图7 患者家族中的DICER1基因胚系变异携带者及其罹患肿瘤
三、基因检测：癌症诊疗的未来方向
随着分子生物学技术的飞速发展，基因检测已成为癌症精准诊疗不可或缺的一部分。它不仅能帮助医生对罕见肿瘤进行更准确的诊断和分型，还能揭示潜在的遗传风险，为患者及其家庭提供更全面的健康管理建议。对于脑肿瘤等复杂疾病，基因检测为个性化治疗方案的制定提供了重要依据。
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参考文献：
1. Liu, Anthony P Y et al. “SNO-EANO-EURACAN consensus on management of pineal parenchymal tumors.” Neuro-oncology vol. 26,12 (2024): 2159-2173. doi:10.1093/neuonc/noae128
2. WHO Classification of Tumours Editorial Board. WHO classification of tumours. Central Nervous System Tumours [M]. 5th ed. Lyon: IARC Press, 2021.
3. Lee, Julieann C et al. “Recurrent KBTBD4 small in-frame insertions and absence of DROSHA deletion or DICER1 mutation differentiate pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation (PPTID) from pineoblastoma.” Acta neuropathologica vol. 137,5 (2019): 851-854. doi:10.1007/s00401-019-01990-5
4. Uchida, Eita et al. “Role of proliferative marker index and KBTBD4 mutation in the pathological diagnosis of pineal parenchymal tumors.” Brain tumor pathology vol. 39,3 (2022): 130-138. doi:10.1007/s10014-021-00421-2
5. Yamashita, Shinji et al. “Clinicopathologic analysis of pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation: a multi-institutional cohort study by the Kyushu Neuro-Oncology Study Group.” Journal of neuro-oncology vol. 162,2 (2023): 425-433. doi:10.1007/s11060-023-04310-w
6. 方园,陈莲,何乐健. 第5版WHO儿童肿瘤分类遗传性肿瘤综合征解读（一）[J]. 中华病理学杂志,2023,52(12)：1197-1203.
7. Gupte, Avanti et al. “Pineal Parenchymal Tumor of Intermediate Differentiation and DICER1 Syndrome: A Case Report.” Journal of pediatric hematology/oncology vol. 45,3 (2023): e406-e409. doi:10.1097/MPH.0000000000002518
