乳腺癌，作为全球女性面临的第二大常见恶性肿瘤，尽管早期治疗效果显著，但部分高危患者术后仍面临较高的复发风险。传统的影像学检查往往难以在早期发现微小病灶，从而错失了最佳的干预时机。近年来，血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）因其非侵入性和高敏感性，被视为监测分子残留病灶（MRD）及预测复发风险的革命性生物标志物。然而，现有技术如外显子组测序（WES）或数字PCR在检测低丰度ctDNA时仍存在局限性，尤其在HER2阳性和激素受体阳性乳腺癌亚型中表现不佳。因此，开发更灵敏、更精准的检测方法，以识别早期乳腺癌患者的低水平残留病灶，成为改善患者预后和实现精准医疗的关键挑战。
近日，一项发表于权威期刊《Annals of Oncology》的突破性研究，详细阐述了基于全基因组测序（WGS）驱动的超高灵敏ctDNA检测平台在早期乳腺癌分子残留病灶监测中的卓越临床性能。这项由The Institute of Cancer Research和Royal Marsden Hospital等顶尖机构联合开展的研究，利用NeXT Personal MRD平台，为78例早期乳腺癌患者量身定制了个性化ctDNA检测方案，旨在追踪肿瘤特异性变异，并对总计617份血浆样本进行了深入分析。该研究的核心目标是全面评估ctDNA MRD的检测敏感性、与临床复发的相关性及其重要的预后价值，为乳腺癌的精准肿瘤监测与个体化管理提供了强有力的分子证据。
研究共纳入78名早期乳腺癌患者（TNM阶段I-III），涵盖23例三阴性乳腺癌（TNBC）、35例HER2阳性及18例激素受体阳性（HR+）患者。研究团队利用全基因组测序（WGS）技术，为每位患者设计了个性化的ctDNA多变异位点追踪面板，追踪中位数达1451个变异位点（范围706-1934），极大提升了检出灵敏度。
- 诊断阶段ctDNA检出能力：
在诊断前（治疗前）采集的血浆样本中，ctDNA检出率高达98%（49/50），诊断时ctDNA丰度中位数为1225 PPM，覆盖丰富的变异谱。各亚型检出率均高，三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性组达到100%，激素受体阳性（HR+）组也实现了88%的检测率，明显优于外显子组测序（WES）（84%）和数字PCR（dPCR）（76%）。值得注意的是，39%的ctDNA检测丰度低于100 PPM，这充分强调了超灵敏检测的重要性。（见Fig1） - 术后及随访期MRD监测：
在术后监测阶段，所有11名最终复发患者均在临床复发前检测出ctDNA MRD，实现了100%的敏感性，且中位首次检测ctDNA浓度仅为13.1 PPM，远低于以往技术阈值。相反，所有未复发患者在随访期间均检测不到ctDNA，阴性预测值高达100%。通过动态监测，超过一半的ctDNA阳性病例可在临床复发前15个月（范围0.9-61.5个月）检测到残留病灶，为早期干预争取了宝贵时机。（见Fig2） - 预后价值与临床相关性：
诊断阶段ctDNA水平与复发风险呈显著正相关，ctDNA丰度增加10倍，复发风险和肿瘤相关死亡风险分别增加82%和119%。术后MRD阳性显著预示更差的无复发生存期（RFS）和肿瘤特异性生存期（CSS）（P<0.0001）。早期采样（术后6周和6个月时）无ctDNA检测显示患者长期预后良好，术后长期MRD阴性者10年无复发概率超过98%。 - 与传统检测方法对比：
本平台检测灵敏度和特异性显著优于WES及dPCR方法，尤其在乳腺癌HR+和HER2+亚型表现更为突出。此外，低丰度ctDNA的检测赋予更长的提前期，显著提高了分子复发的早期预警能力。
早期乳腺癌ctDNA超灵敏检测表现，治疗前及随访期间乳腺癌患者ctDNA检测丰度分布及不同检测方法之间的诊断敏感性比较
术后ctDNA MRD检测预警复发及预后分析，Kaplan-Meier曲线展示MRD阳性与阴性患者无复发生存及肿瘤特异性生存显著差异，同时示意ctDNA首次检测时间较临床复发的领先期
研究意义与未来展望
这项研究首次系统性地展示了基于全基因组测序技术的超灵敏个性化ctDNA检测策略，在早期乳腺癌诊断前和术后MRD监测中均实现了前所未有的高敏感性和准确性，显著超越了传统的WES和dPCR技术。这一突破不仅为精准识别微小残留病灶和评估复发风险提供了坚实的分子依据，也为制定个体化治疗干预方案开辟了新途径。尤其值得关注的是，该技术有效解决了HER2阳性及激素受体阳性乳腺癌患者传统检测灵敏度不足的难题，为这些亚型的复发监测带来了实质性提升。此外，长达15个月的临床复发提前预警期，为医生和患者争取了宝贵的治疗窗口，预示着ctDNA MRD检测有望成为未来乳腺癌术后风险分层和治疗指导的关键工具。
尽管该技术在肿瘤组织样本可获得性和检测流程复杂性方面仍面临挑战，但其巨大的临床潜力不容忽视。未来的研究将致力于扩大样本量、优化检测流程，并结合多组学指标，以进一步提高检测效率和应用范围。同时，开展前瞻性临床试验以验证其在治疗决策中的直接临床价值，将是推动这一先进检测平台在乳腺癌精准医疗领域广泛应用的关键一步。对于寻求更精准诊断和治疗方案的乳腺癌患者而言，了解并利用这类前沿的分子检测技术，结合专业的AI问诊服务，将有助于更好地管理病情，并在需要时，通过可靠的海外靶向药代购渠道获取最新的治疗药物，从而提升整体治疗效果和生活质量。
原始出处
Garcia-Murillas I, Abbott CW, Cutts RJ, et al. Whole genome sequencing-powered ctDNA sequencing for breast cancer detection. Ann Oncol. 2025;36(6):673-681. DOI:10.1016/j.annonc.2025.01.021
