癌症治疗的进展日新月异，但肿瘤的复杂性，特别是其独特的代谢重编程，常常成为治疗成功的巨大障碍。在众多恶性肿瘤中，肝细胞癌（HCC）因其高发病率和治疗挑战而备受关注。尽管免疫检查点阻断（ICB）等免疫治疗为晚期肝癌患者带来了希望，但仍有相当一部分患者未能从中获益，这促使科学家们深入探索肿瘤免疫逃逸的深层机制。
肝癌代谢新发现：N1-乙酰亚精胺与免疫抑制
近期，一项由中山大学、南京医科大学等机构共同完成的重磅临床研究，于2025年6月2日在国际权威期刊《Immunity》上在线发表。该研究深入揭示了肝癌细胞中一种名为N1-乙酰亚精胺（N1-Ac-Spd）的代谢产物，如何通过促进巨噬细胞介导的免疫抑制，进而削弱免疫治疗的效果。这一发现为理解肝癌的肿瘤微环境（TME）和开发新的抗癌药策略提供了关键线索。
N1-乙酰亚精胺：肝癌进展的“帮凶”
研究人员发现，与正常肝组织相比，N1-乙酰亚精胺在肝细胞癌组织中显著积累，并在患者血浆中呈现升高趋势。更令人担忧的是，在临床前模型中注射N1-乙酰亚精胺，不仅加速了肿瘤的进展，还显著损害了免疫检查点阻断（ICB）的治疗效果。这表明N1-乙酰亚精胺并非简单的代谢产物，而是肝癌免疫逃逸的关键介质。
深入解析：N1-乙酰亚精胺如何“操纵”免疫系统？
这项研究进一步揭示了N1-乙酰亚精胺促进免疫抑制的复杂机制：
- SAT1酶的激活与N1-Ac-Spd流出： 炎症性巨噬细胞会增加肝癌细胞中亚精胺/精胺N1乙酰转移酶1（SAT1）的表达。SAT1催化亚精胺（Spd）的N1乙酰化，生成N1-乙酰亚精胺。随后，这种代谢产物通过多胺转运蛋白SLC3A2大量流出肝癌细胞。
- SRC信号通路的激活： N1-乙酰亚精胺的外排以电荷依赖的方式激活了SRC信号传导。SRC是一种重要的细胞内信号分子，其异常激活与多种癌症的进展密切相关。
- 免疫抑制性细胞的募集： SRC信号的激活进一步诱导了CCL1+巨噬细胞的极化，并募集了CCR8+调节性T细胞。这些细胞是肿瘤微环境中主要的免疫抑制细胞，它们的增多和活化共同营造了一个不利于免疫系统攻击肿瘤的微环境。
简而言之，肝癌细胞通过代谢重编程，利用N1-乙酰亚精胺这一“信使”，与周围的免疫细胞“沟通”，从而巧妙地逃避免疫系统的监视和攻击，最终导致免疫治疗效果不佳。
机理模式图（图源自Immunity）
靶向代谢途径：肝癌免疫治疗的新希望
这项研究的重大意义在于，它不仅揭示了肝癌代谢重编程促进免疫抑制的深层机制，更指明了潜在的治疗靶点。研究人员在体内实验中证实，针对SLC3A2、SAT1或CCL1进行干预，能够显著增强免疫检查点阻断（ICB）的抗肿瘤作用。
这意味着，未来针对这些关键分子开发的靶向药，有望与现有免疫治疗联用，克服肝癌的免疫逃逸，显著提升患者的治疗反应和预后。对于正在寻找最新抗癌药、靶向药，或考虑海外购药、仿制药方案的肝癌患者及其家属而言，了解这些前沿研究进展至关重要。
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这项研究加深了我们对人类癌症中代谢重编程与免疫调节之间复杂相互作用的理解。靶向多胺代谢途径，特别是N1-乙酰亚精胺相关的通路，有望成为一种有前景的策略，帮助肝细胞癌患者更好地从免疫治疗中获益。
参考信息：
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00227-4
