肿瘤细胞对治疗产生抵抗以及逃避免疫系统的攻击，是导致癌症治疗失败的常见原因。肿瘤微环境（TME）的特殊性，如轻微酸性、缺氧以及高水平的过氧化氢（H₂O₂）和谷胱甘肽（GSH），不仅增加了传统疗法的难度，同时也为基于微环境响应的纳米材料提供了契机。纳米酶作为一类具有模拟天然酶催化活性的纳米材料，能够利用肿瘤微环境的病理特征，在肿瘤原位触发化学反应，实现纳米催化治疗（NCT）。然而，肿瘤微环境的不利条件限制了纳米酶的催化效率，因此，开发具有光热效应的多功能纳米酶，通过外部热源增强催化反应并实现多种治疗模式的协同，成为新的研究方向。
新型纳米酶MCMSFT的研发与特性
中国电子科技大学与德阳市人民医院的研究团队合作，成功开发了一种内源性/外源性双重响应的多功能纳米酶——MCMSFT（MET-CMS@FeTA）。这种纳米酶旨在诱导非凋亡性的铁死亡，并增强机体的免疫识别和攻击能力。MCMSFT利用其独特的多酶样活性，能够促进氧气生成、产生羟基自由基（·OH）并消耗GSH，从而有效缓解肿瘤区域的缺氧状态，并触发细胞凋亡和铁死亡。此外，MCMSFT介导的光热疗法（PTT）可以直接通过热效应消融肿瘤细胞，同时为纳米催化反应提供额外的热能驱动。光热疗法和铁死亡诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）有利于启动强大的抗肿瘤免疫反应。这项重要的研究成果以“Endogenous/exogenous dual-responsive nanozyme for photothermally enhanced ferroptosis-immune reciprocal synergistic tumor therapy”为题，发表在国际知名学术期刊《Science Advances》上。
【主要内容】
图1 MCMSFT的表征
研究人员通过透射电子显微镜（TEM）、扫描透射电子显微镜-能量色散X射线（STEM-EDX）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）和X射线光电子能谱（XPS）等多种先进技术，对MCMSFT进行了全面的结构和成分表征。结果证实MCMSFT具有中空结构，尺寸均一，元素分布均匀，并且成功地包裹了MET并进行了表面修饰。XPS分析进一步确认了MCMSFT中铜（Cu）、钼（Mo）和铁（Fe）离子的多种价态存在，这为纳米酶模拟催化反应提供了坚实的基础。
图2 MCMSFT的光热性能和多酶样活性
实验数据显示，MCMSFT在1064 nm激光照射下表现出卓越的光热效应，其温度升高幅度与纳米酶浓度、照射时间和激光功率密度呈正相关。该纳米酶的光热转换效率高达约42.9%，并且在多次加热-冷却循环中展现出优异的光稳定性。更重要的是，MCMSFT在模拟溶酶体或内质网的酸性微环境下，表现出显著的CAT、POD和GPx样酶活性，能够高效分解H₂O₂产生氧气、诱导羟基自由基产生并消耗GSH。值得注意的是，在激光照射下，这些酶促活性得到了进一步的增强。
图3 MCMSFT的细胞摄取和体外治疗效果
通过荧光显微镜和流式细胞仪对MCMSFT在4T1肿瘤细胞中的摄取情况和体外治疗效果进行了评估。结果显示，MCMSFT能够被肿瘤细胞时间依赖性地有效摄取，并主要定位于细胞内的溶酶体。体外实验证实，MCMSFT能够同时诱导肿瘤细胞发生凋亡和铁死亡这两种重要的细胞死亡方式，并且这种双重死亡模式可以被相应的抑制剂所阻断。经MCMSFT处理的肿瘤细胞表现出明显的线粒体功能障碍，活性氧（ROS）水平显著升高，谷胱甘肽（GSH）水平显著下降，细胞内铁离子积累增加，脂质过氧化产物（LPO）也大量积累，这些都是铁死亡发生的关键特征。
图4 MCMSFT诱导的混合细胞死亡的潜在机制
研究团队深入探索了MCMSFT诱导肿瘤细胞混合死亡的分子机制。实验发现，MCMSFT处理能够下调缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，这表明MCMSFT能够有效缓解细胞缺氧状态并抑制肿瘤细胞的免疫逃逸能力。同时，细胞表现出的线粒体功能障碍、ROS升高、GSH消耗、铁离子积累和LPO积累等现象，进一步证实MCMSFT通过多种途径诱导了包括凋亡、铁死亡甚至坏死在内的多种细胞死亡模式。
图5 免疫原性细胞死亡（ICD）和免疫刺激
MCMSFT诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）是激活抗肿瘤免疫的关键环节。研究表明，MCMSFT处理后的肿瘤细胞表现出明显的ICD特征，包括细胞表面钙网蛋白（CRT）暴露增加、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）分泌增加以及三磷酸腺苷（ATP）释放减少。这些变化能够有效地激活树突状细胞（DCs）的成熟，进而促进T细胞的活化，启动强大的抗肿瘤免疫反应。与骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）共培养实验显示，MCMSFT处理的肿瘤细胞能够显著促进BMDCs的成熟，并诱导产生高水平的促炎细胞因子，如IFN-γ、TNF-α和IL-6，这充分证明了MCMSFT强大的免疫刺激潜力。
图6 MCMSFT的体内生物分布和治疗效果
在4T1荷瘤小鼠模型中进行的体内实验进一步验证了MCMSFT的有效性。荧光成像结果显示，MCMSFT在肿瘤部位表现出显著的积累和长时间的滞留，表明其具有良好的肿瘤靶向性。光热成像实验证实，在激光照射下，肿瘤区域温度能够快速升高并维持在约50°C，展现了优异的体内光热性能。体内抗肿瘤治疗实验结果令人鼓舞，MCMSFT处理的小鼠肿瘤生长受到显著抑制，甚至部分小鼠的肿瘤完全消退。免疫组化和免疫荧光分析显示，MCMSFT处理的肿瘤组织中细胞凋亡和坏死明显增加，细胞增殖减少，脂质过氧化产物（LPO）积累增加，同时免疫细胞浸润显著增加。
图7 MCMSFT诱导的铁死亡-免疫相互作用和免疫抗肿瘤活性
研究进一步深入探讨了MCMSFT诱导的铁死亡与免疫治疗之间的相互作用及其在抗肿瘤免疫中的关键作用。MCMSFT处理的肿瘤组织中活性氧（ROS）产生增加，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达下调，铁蛋白降解增加，这些都强有力地支持了MCMSFT通过多种途径诱导铁死亡的结论。同时，MCMSFT处理的小鼠血清中促炎细胞因子（如IFN-γ、TNF-α和IL-6）水平显著升高，表明MCMSFT能够触发全身性的强烈免疫反应。肿瘤组织中免疫细胞浸润的增加，特别是T细胞的浸润，进一步证实MCMSFT能够诱导T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫反应。此外，MCMSFT在肺转移模型中显示出显著的转移抑制效果，在再挑战肿瘤模型中也表现出对再挑战肿瘤生长的显著抑制，这表明MCMSFT能够诱导系统性和长期的抗肿瘤免疫记忆，有效抑制肿瘤的转移和复发。
图8 MCMSFT抑制肺转移和再挑战肿瘤的效果
图中清晰展示了MCMSFT在抑制肿瘤远处转移和预防复发方面的卓越效果。在构建的肺转移模型中，经MCMSFT治疗的小鼠肺部几乎没有形成转移结节，显示出显著的转移抑制能力。在再挑战肿瘤模型中，MCMSFT治疗组的小鼠对再次接种的肿瘤细胞表现出显著的抵抗力，肿瘤生长受到明显抑制，部分小鼠甚至完全没有发展出再挑战肿瘤。这些结果强有力地证明了MCMSFT能够诱导持久的系统性抗肿瘤免疫记忆，从而有效抑制肿瘤的转移和潜在的复发。
研究总结与展望
这项研究成功开发了一种内源性/外源性双重响应的多功能纳米酶MET-CMS@FeTA（MCMSFT），并验证了其在光热增强的铁死亡与免疫协同治疗肿瘤中的巨大潜力。MCMSFT通过其多酶样活性改善肿瘤微环境，触发凋亡和铁死亡；同时，光热疗法直接杀伤肿瘤并增强纳米催化效果。更重要的是，光热疗法和铁死亡诱导的ICD能够有效激活抗肿瘤免疫系统，形成铁死亡与免疫之间的相互增强循环。体外和体内实验结果一致表明，MCMSFT能够显著抑制原发肿瘤生长，甚至实现肿瘤消退，同时激活全身免疫系统，有效抑制肿瘤转移和复发。这项研究为克服肿瘤治疗中的关键挑战——凋亡抵抗和免疫逃逸，提供了一种极具前景的新策略。
虽然这项研究尚处于临床前阶段，但它代表了癌症治疗领域的前沿探索。对于正在积极寻找现有创新疗法，如靶向药或免疫治疗药物的患者，了解和获取海外前沿药物信息至关重要。您可以通过MedFind的药品代购服务了解和获取海外已上市的创新药物。同时，MedFind的AI问诊服务也能为您提供个性化的初步咨询，而MedFind的抗癌资讯平台则汇集了丰富的药物信息和诊疗指南，帮助您更好地了解病情和治疗选择。
