前言：细胞免疫疗法的新篇章
在血液系统恶性肿瘤的治疗领域，细胞免疫疗法，特别是CAR-T细胞疗法，已经取得了显著的进展。然而，CAR-T疗法的高昂成本、复杂的制备流程以及潜在的严重毒副作用（如细胞因子释放综合征、神经毒性）限制了其更广泛的应用。因此，科学家们一直在探索更安全、更易于获取的下一代细胞免疫疗法。
自然杀伤（NK）细胞因其独特的优势而备受关注：它们通常不会引起移植物抗宿主病（GvHD），并且可以从健康供者或脐带血中获取，进行标准化、大规模生产，作为“现成”（off-the-shelf）的细胞产品使用。将嵌合抗原受体（CAR）技术应用于NK细胞，即CAR-NK细胞疗法，有望结合CAR-T的靶向性和NK细胞的安全性及可及性。
CD19靶向CAR-NK：复发/难治性大B细胞淋巴瘤的新希望
大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤。对于复发或难治性LBCL患者，治疗选择有限，预后较差。靶向CD19抗原是治疗B细胞淋巴瘤的有效策略，CAR-T疗法已在此靶点上取得成功。基于此，研究人员开发了CD19特异性的CAR-NK细胞（CD19-BBz CAR-NK），旨在为这部分患者提供新的治疗途径。
一项由国内顶尖研究机构合作开展的最新研究，深入评估了CD19-BBz CAR-NK细胞疗法在复发/难治性大B细胞淋巴瘤中的潜力。该研究结合了严谨的临床前模型验证和一项关键的1期临床试验，相关成果发表在国际权威期刊《Nature Cancer》上。
临床前研究：强大的体外与体内抗肿瘤活性
研究首先在实验室层面构建并验证了CD19-BBz CAR-NK细胞。通过基因工程技术，将靶向CD19的CAR基因导入脐带血来源的NK细胞。体外实验证明，与未经修饰的NK细胞相比，CD19-BBz CAR-NK细胞对表达CD19的淋巴瘤细胞展现出显著增强的特异性杀伤能力，即使在较低的细胞比例下也能有效清除肿瘤细胞，预示了其强大的抗肿瘤潜力。
图1 CD19-BBz CAR-NK细胞的构建及体外抗肿瘤活性
1期临床试验：安全性与初步疗效令人鼓舞
随后，研究团队开展了一项单臂、开放标签的1期临床试验，旨在评估CD19-BBz CAR-NK细胞疗法在复发/难治性LBCL患者中的安全性、可行性和初步疗效。共有9名符合条件的患者接受了治疗。
图2 临床试验设计及CAR-NK细胞制备流程
安全性方面：该疗法展现出良好的耐受性。在接受治疗的患者中，未观察到剂量限制性毒性（DLT），也没有出现CAR-T疗法中常见的严重细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或移植物抗宿主病（GvHD）。这进一步验证了CAR-NK细胞疗法在安全性方面的潜在优势。
疗效方面：在可评估的8名患者中，该疗法取得了令人振奋的初步疗效。总体反应率（ORR）达到62.5%（5/8），其中50%（4/8）的患者实现了完全缓解（CR）。中位无进展生存期（PFS）为9.5个月，总生存期（OS）中位数尚未达到。PET-CT扫描结果清晰显示，治疗后响应患者的肿瘤负荷显著降低甚至完全消失，证实了CD19-BBz CAR-NK细胞在体内对大B细胞淋巴瘤的强大杀伤作用。
图3 CD19-BBz CAR-NK细胞治疗的疗效评估
深入机制探究：CAR-NK的体内行为与疗效关联
研究还通过先进的技术，如流式细胞术、数字滴度PCR（ddPCR）和单细胞RNA测序，深入分析了CAR-NK细胞在患者体内的行为及其与治疗效果的关系。
体内扩增与持续性：检测结果显示，CAR-NK细胞在输注后约4-7天在外周血中达到数量高峰，并在响应治疗的患者体内表现出更持久的存在。在一名达到完全缓解的患者体内，CAR基因拷贝数在输注后15个月仍可检测到，这表明CAR-NK细胞的长期持续性对于维持治疗反应至关重要。
图4 CAR-NK细胞的体内扩增和持续性
细胞产品特征与疗效：对CAR-NK细胞产品进行单细胞转录组分析发现，不同亚群的比例和基因表达特征与治疗效果相关。例如，在完全缓解患者的CAR-NK产品中，某个具有较低分化程度和较高增殖能力的NK亚群比例更高，且与免疫潜力相关的基因表达水平更高。
图5 CAR-NK细胞产品的单细胞转录组分析
宿主免疫状态的影响：对患者外周血单个核细胞的分析揭示，宿主自身的免疫状态也对CAR-NK治疗效果有重要影响。完全缓解患者体内与抗原呈递和细胞毒性相关的免疫细胞亚群比例更高，而无反应患者体内与免疫抑制相关的亚群比例更高。这些发现为预测患者对CAR-NK治疗的反应提供了潜在的生物标志物。
图6 患者外周血单个核细胞的单细胞转录组分析
总结与展望：下一代免疫疗法的曙光
这项研究成功开发并初步验证了CD19-BBz CAR-NK细胞疗法在复发/难治性大B细胞淋巴瘤中的应用。临床前和1期临床试验结果均表明，该疗法不仅具有强大的抗肿瘤活性，更重要的是展现出良好的安全性，避免了CAR-T疗法的一些主要毒副作用。同时，对细胞产品和患者免疫微环境的深入分析，为优化CAR-NK细胞设计和提高治疗效果提供了宝贵线索。
尽管这是一项1期临床试验的初步结果，样本量较小，但其积极的安全性和疗效数据，以及对作用机制的深入理解，都强有力地支持CD19-BBz CAR-NK细胞作为一种安全、有效的下一代癌症免疫疗法的巨大潜力。未来还需要更大规模的临床试验来进一步验证其长期疗效和安全性。
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