高危神经母细胞瘤化疗耐药：一场隐秘的细胞战争
高危神经母细胞瘤是儿童癌症中的一大挑战，即使经过强化化疗，仍有约半数患儿在五年内面临复发。这些肿瘤细胞是如何在治疗后“死灰复燃”的？是癌细胞自身发生了转变，还是肿瘤微环境中的“帮凶”在暗中作祟？这一直是困扰医学界的难题。
近期发表于《Nature Genetics》的一项重磅研究（“Longitudinal single-cell multiomic atlas of high-risk neuroblastoma reveals chemotherapy-induced tumor microenvironment rewiring”）为我们揭开了冰山一角。研究团队利用前沿的单细胞多组学技术，追踪了22名高危神经母细胞瘤患儿在化疗前后的肿瘤演变过程，分析了超过130万个细胞的数据。
研究发现，化疗就像一场严酷的“自然选择”：
- 主要的肾上腺能（ADRN）样肿瘤细胞被大量清除。
- 残存的癌细胞则采取了两种生存策略：一部分转化为高度分化的神经元样细胞，进入“休眠”状态；另一部分则激活了间充质样（MES样）基因程序，大大提升了化疗耐药性。
- 尤其值得警惕的是，在部分患儿体内，MES样细胞比例显著增加，这与治疗失败的风险密切相关，仿佛肿瘤为自己筑起了坚固的“防御工事”。
“叛变”的巨噬细胞：化疗耐药的关键推手
更令人惊讶的是，研究揭示了这场耐药性演变中的一个关键角色——本应攻击肿瘤的免疫细胞“巨噬细胞”发生了“叛变”。
化疗后，这些巨噬细胞不仅没有清除残余癌细胞，反而大量分泌一种名为HB-EGF（肝素结合性表皮生长因子样生长因子）的信号分子。这种分子会与癌细胞表面的ERBB4受体结合，激活下游的ERK信号通路，从而促进癌细胞的生存。
研究人员通过基因编辑技术在小鼠模型中阻断HB-EGF/ERBB4通路后，观察到肿瘤生长速度显著减慢。空间组学分析更直观地展示了这一“共谋”：携带ERBB4的癌细胞与分泌HB-EGF的巨噬细胞在肿瘤组织内形成了紧密的“共生巢穴”，其空间邻近度远超随机分布，暗示着它们之间存在着密切的信号交流。
癌细胞的“变形记”：从ADRN到MES的致命转变
神经母细胞瘤细胞保留了胚胎期神经嵴细胞的可塑性，这使得它们在化疗压力下能够“变形”以求生存。单细胞转录组分析描绘了这一转变的路线图：
- 分子开关：化疗后，约三成残余细胞表达间充质关键转录因子TWIST1和YAP1，其染色质开放区域富集了TGF-β通路（如SMAD3）的调控元件。
- 耐药屏障：MES样细胞高表达整合素α5/β1（ITGA5/ITGB1），通过与细胞外基质结合，形成物理屏障，阻碍化疗药物渗透。
- “返老还童”：部分MES样细胞甚至能逆向分化，回到更原始的胎儿期神经嵴干细胞状态，并进入休眠以躲避化疗。
肿瘤微环境：复杂的耐药生态系统
化疗后的肿瘤微环境并非只有癌细胞和巨噬细胞在“唱戏”，而是一个由多种细胞和信号分子交织构成的复杂生态系统，共同促成了耐药性的产生：
- 巨噬细胞表型转换：化疗后，促进肿瘤生长的M2型巨噬细胞（CD206+CD163+）数量增加，分泌更多促血管生成因子（如VEGFA）。
- 空间协作网络：空间转录组证实了HB-EGF/ERBB4信号轴在巨噬细胞与癌细胞互作中的核心地位。敲除巨噬细胞的HB-EGF能显著提高化疗敏感性。
- 其他细胞的“助攻”：残留的神经元样癌细胞与Schwann细胞形成保护性微环境；活化的成纤维细胞通过重塑基质硬度促进癌细胞转移；微环境中的代谢物（如乳酸）变化也影响着细胞的生存策略。
- 加速生产“武器”：MES样细胞通过上调核糖体生物发生因子DRG1，加速合成抗凋亡蛋白（如BCL-2, MCL-1），抵抗化疗诱导的细胞死亡。
靶向新策略：攻克神经母细胞瘤耐药的希望
这项研究不仅揭示了神经母细胞瘤化疗耐药的复杂机制，更重要的是指明了潜在的治疗靶点和策略：
- 靶向HB-EGF/ERBB4信号轴：抑制ERBB4信号或阻断HB-EGF与其结合，被认为是极具潜力的靶向治疗方向。基因敲除实验已初步证实其有效性。
- 干预MES转化：靶向关键转录因子TWIST1或抑制整合素ITGB1的功能，有望逆转化疗诱导的MES表型，恢复肿瘤对化疗的敏感性。
这些发现提示我们，未来的抗癌策略可能需要从单纯“杀灭癌细胞”转向更为精细的“肿瘤微环境调控”。了解这些前沿的治疗靶点和潜在药物，对于寻求更有效治疗方案的患者至关重要。如果您想获取更多关于神经母细胞瘤或其他癌症的靶向药、仿制药信息，包括药物的价格、哪里购买以及海外购药渠道，可以访问MedFind药物信息库。同时，MedFind AI问诊服务也能为您提供个性化的信息参考。
结语：从“基因战争”到“生态调控”
神经母细胞瘤的耐药研究深刻地提醒我们，癌症并非简单的基因突变累积，而是一场复杂的细胞群体与微环境共同参与的“演化生存剧”。理解并干预这个复杂的生态系统，特别是靶向如ERBB4这样的关键信号通路，可能为攻克化疗耐药这一重大挑战带来新的曙光。随着研究的深入，我们有理由相信，针对肿瘤生态系统的精准调控将成为未来癌症治疗的重要方向。
参考文献
Yu, W., Biyik-Sit, R., Uzun, Y., Chen, C. H., Thadi, A., Sussman, J. H., Pang, M., Wu, C. Y., Grossmann, L. D., Gao, P., Wu, D. W., Yousey, A., Zhang, M., Turn, C. S., Zhang, Z., Bandyopadhyay, S., Huang, J., Patel, T., Chen, C., … Tan, K. (2025). Longitudinal single-cell multiomic atlas of high-risk neuroblastoma reveals chemotherapy-induced tumor microenvironment rewiring. Nature Genetics
