晚期黑色素瘤患者在接受抗PD-1单抗等免疫检查点抑制剂耐药后，还有哪些有效的系统性治疗手段？面对肿瘤微环境的高度异质性与免疫逃逸，传统化疗或靶向药往往难以提供持久的疾病控制。2026年，由Diakonos Oncology开发的创新型自体树突状细胞免疫疗法都博登塞（dubodencel）（研发代号DOC1021）在1/2期DOC-RM临床试验中正式完成首批患者给药，标志着该前沿疫苗方案全面进入临床验证阶段，为破解免疫耐药难题带来了崭新的机制与希望。
双重负载机制：如何激活全身抗肿瘤免疫？
树突状细胞（Dendritic Cells, DC）是人体免疫系统中功能最强的专职抗原呈递细胞，被誉为免疫系统的“哨兵”与“指挥官”。都博登塞作为一种同类首创（First-in-Class）的自体细胞疫苗，与传统细胞疗法存在显著差异。它通过提取患者自身的外周血单核细胞诱导分化为树突状细胞，并采用专有的“双重负载”（Double-Loaded）技术制备而成。
该技术结合了患者手术切除或穿刺获得的肿瘤裂解物（Tumor Lysate）以及扩增的肿瘤源性mRNA。这种独特的双重抗原负载方式，使树突状细胞能够完整呈递患者体内肿瘤的全谱抗原（包括共享抗原与患者特异性新抗原），从而最大程度避免因单一靶点丢失造成的免疫逃逸。更为关键的是，这种制备工艺无需对免疫细胞进行复杂的基因工程改造，而是模拟机体在遭遇自然病毒感染时的强烈免疫激活过程，诱导产生广泛且高度个性化的CD4+与CD8+ T细胞抗肿瘤免疫应答。
DOC-RM试验设计：难治性黑色素瘤的全新给药方案
代号为DOC-RM（NCT07288112）的多中心1/2期临床研究，重点评估都博登塞在既往治疗进展（必须包括抗PD-1治疗失败）的不可切除或转移性黑色素瘤患者中的安全性、免疫活性及初步疗效。首批患者已在希望之城癌症中心（City of Hope）与阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB）顺利完成首次给药，该研究亦在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上作为重点在研试验亮相。
入组患者需具备可用于制备疫苗的病灶组织，并在治疗后至少拥有一个可评估的靶病灶。治疗策略包含2个疗程的都博登塞联合聚乙二醇干扰素（Pegylated interferon），并在约6个月后根据病情提供可选的加强针。试验的主要与次要终点涵盖安全性、客观缓解率（ORR）、循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化，以及肿瘤微环境与外周血中的免疫生物标志物。初步安全性与临床活性数据预计将于2026年第四季度公布。
| 对比维度 | 都博登塞（DOC1021）方案 | 传统过继性细胞疗法（如CAR-T/TIL） |
|---|---|---|
| 预处理要求 | 无需预处理化疗（免除清淋化疗） | 通常需要高剂量化疗（氟达拉滨+环磷酰胺）清淋 |
| 辅助细胞因子 | 联合聚乙二醇干扰素，无需高剂量IL-2 | 常需大剂量白细胞介素-2（IL-2）维持扩增 |
| 给药场景 | 门诊给药（Outpatient Setting） | 通常需住院监护，甚至入住重症监护室（ICU） |
| 抗原呈递广度 | 双重负载（肿瘤裂解物+扩增mRNA），呈递全谱抗原 | 多靶向单一或少数特定肿瘤表面抗原 |
| 基因改造风险 | 无需体外病毒载体转染或基因编辑 | 涉及外源基因转染，存在潜在致突变风险 |
无需清淋化疗：门诊给药如何降低身体负担？
对于经历过多线抗肿瘤治疗的晚期患者而言，身体耐受性往往极度脆弱。传统的细胞免疫疗法（如TIL疗法或CAR-T疗法）通常要求患者在输注前接受大剂量的淋巴细胞清除性化疗（清淋），并在输注后使用高剂量白细胞介素-2（IL-2）。这不仅可能导致严重的骨髓抑制、感染风险与毛细血管渗漏综合征，还迫使患者必须住院甚至转入重症监护病房监测。
相比之下，都博登塞的临床给药模式展现了极大的便利性与安全性潜力。由于无需预处理化疗，亦无需高剂量IL-2支持，患者可以在常规门诊环境下完成输注。这一突破不仅大幅降低了治疗毒副反应对身体机能的消耗，还显著减轻了患者家庭的住院陪护与医疗资源负担，使身体虚弱的难治性患者也能安全接受前沿免疫治疗。
多癌种获突破：FDA快速通道资格的深远意义
都博登塞展现的抗肿瘤潜力并不局限于皮肤黑色素瘤。基于其平台技术在多种实体瘤临床前模型中的显著抑瘤效果，美国食品药品监督管理局（FDA）已在多个适应症上为其开辟绿色通道：
- 皮肤黑色素瘤：2026年5月获得FDA授予的快速通道资格（Fast Track Designation），用于不可切除或转移性难治性患者；
- 胰腺癌：目前正处于1期临床试验（NCT04157127）评估中，同样已获得FDA快速通道资格认定；
- 胶质母细胞瘤：正在开展2期临床试验（NCT06805305），除快速通道资格外，该项目还于2024年1月获得了FDA颁发的孤儿药资格（Orphan Drug Designation）。
快速通道资格的授予，意味着监管机构高度认可该药物在填补重大未满足临床需求方面的潜力，未来有望通过滚动审评与优先审评机制加速商业化上市进程。
前沿药物可及性与患者破局之道
尽管都博登塞等新一代树突状细胞疫苗在国际顶尖癌症中心开展了广泛的临床研究，但对于中国患者而言，这类极具潜力的个性化细胞疗法目前仍处于早期试验阶段，境外新药的上市审批与本土引进仍存在不可忽视的时间差。对于已面临PD-1耐药、标准疗法耗尽的晚期黑色素瘤或难治性实体瘤患者，精准获取海外最新的临床进展资讯与合规治疗途径，往往是延长生存期的关键。
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【参考文献】
1. Diakonos Oncology Announces First Patients Dosed in Phase 1/2 DOC-RM Study of DOC1021 in Refractory Melanoma. News release. Diakonos Oncology Corp. July 30, 2026. Accessed July 30, 2026. https://tinyurl.com/5byfk8x3
2. DOC1021 Dendritic Cell Immunotherapy for Refractory Melanoma. ClinicalTrials.gov. Updated July 20, 2026. Accessed July 31, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07288112
