尿路上皮癌术后免疫辅助怎么选？ctDNA指导阿替利珠单抗治疗防复发避毒性

肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）根治术后，到底要不要打免疫辅助治疗？很多患者和家属以为，术后用上最新的PD-L1抑制剂就是上了“双重保险”。然而，全球顶尖临床研究IMvigor010的最新深度数据却给出了颠覆性的警示：如果术后血液循环肿瘤DNA（ctDNA）检测为阴性，盲目使用阿替利珠单抗（泰圣奇, Atezolizumab）辅助治疗，不仅无法带来总生存期（OS）的延长，反而会承担显著增高的免疫相关不良反应（irAE）风险。本文将深度解析ctDNA状态与免疫治疗获益及毒性反应的内在关联，为患者制定术后决策提供科学指引。

ctDNA检测：精准识别谁能从免疫辅助治疗中真正获益

肌层浸润性尿路上皮癌患者在接受根治性膀胱切除术后，体内是否仍有肉眼不可见的微小残留病灶（MRD），是决定肿瘤是否复发和是否需要全身辅助治疗的核心。利用肿瘤知情型液体活检技术监测ctDNA，能够以极高灵敏度捕捉血液中的微量肿瘤分子。

在IMvigor010临床研究中，针对具有基线ctDNA检测数据的生物标志物可评估人群分析显示，阿替利珠单抗对不同分子状态患者的治疗结果呈现出巨大的分水岭：

数据表明，只有术后ctDNA呈阳性（体内存在明确微小残留病灶）的患者，才能从阿替利珠单抗辅助治疗中获得确切的生存改善，其死亡风险大幅降低超40%。而ctDNA阴性患者单纯依靠手术可能已经获得临床治愈，额外使用免疫药物不但生存期未获延长，反而白白承受了药物毒副作用。

表1｜不同治疗组及阿替利珠单抗组中各ctDNA状态下的irAE发生频率汇总

为何ctDNA阴性患者反而更易发生免疫副作用？

研究中接受阿替利珠单抗治疗的患者，ctDNA阴性者低级别免疫不良反应发生率高达50.3%，显著高于阳性者的28.9%（HR 1.91，95% CI: 1.25-2.90）。医学机制分析提示，主要与以下两种生理机制密切相关：

• 药物分布与“靶点分流”效应：当患者体内存在残留肿瘤（ctDNA阳性）时，外周循环及微小病灶中的肿瘤细胞会大量表达PD-L1，从而吸附结合相当一部分阿替利珠单抗药物。而在ctDNA阴性患者体内，缺乏足够的肿瘤组织结合靶点，导致更多游离药物分布到甲状腺、皮肤、肝脏等健康器官，诱发自体免疫炎症反应。
• 机体免疫基础设定点差异：术后能迅速实现ctDNA彻底阴性的患者，其自身往往具备更健全的内源性抗肿瘤免疫监视系统。这一高反应性的免疫状态，在接触免疫检查点抑制剂后，极易被全面激活，从而更频繁地引发以甲状腺炎和皮疹为代表的免疫相关损伤。

图 1｜按基线 ctDNA 状态分层的不同级别 irAE 累积发生风险曲线

图 2｜经多因素校正后的基线 ctDNA 与免疫不良事件相关性森林图

动态监测：治疗中ctDNA转阴或转阳该如何应对？

除了术后基线状态，随访治疗期间动态检测ctDNA变化，同样对预测复发和用药调整具有关键指引价值。研究针对第3周期给药时（约第43天）的血样追踪显示：

1. 阳性转阴性（ctDNA清除）：基线阳性患者在接受阿替利珠单抗治疗后若ctDNA成功转阴，提示微小残留病灶已被有效清除，随后的不良反应发生率较未清除者略有升高，反映出免疫系统被深度激活。
2. 持续阴性进展为阳性：部分初始阴性患者若在随访中转为阳性，往往预示着亚临床复发，需高度警惕并重新评估全身影像学及调整抗肿瘤策略。

图 3｜ctDNA 阳性与阴性患者在阿替利珠单抗治疗下的总生存期与毒性对比

图 4｜以第43天为界标评估治疗中 ctDNA 清除或进展效应的森林图

免疫辅助治疗常见副作用防范与居家管理指南

对于确需接受阿替利珠单抗治疗的尿路上皮癌患者，规范的不良反应居家监测能有效防止低级别毒性发展为危及生命的重症：

• 内分泌毒性（甲状腺功能异常）：发生率接近20%。患者需每周期治疗前常规抽血筛查甲状腺功能（TSH、FT3、FT4）。若出现不明原因的畏寒、乏力、浮肿、体重骤增或突发心悸、易怒，应及时就医行激素替代或对症处理。
• 皮肤毒性（皮疹与瘙痒）：属于早期常见症状。日常应注意保持皮肤湿润，洗澡水温不宜过高，避免抓挠。轻度皮疹可在临床医生指导下外用弱效糖皮质激素软膏或口服抗组胺药。
• 消化与呼吸系统警示信号：如出现持续性水样腹泻（日均排便超3-4次以上伴腹痛）、刺激性干咳伴进行性呼吸困难，需即刻排查免疫性结肠炎或免疫性肺炎，切勿自行服用普通止泻药或止咳糖浆。

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参考文献

Powles T, Madjar K, Balas BI, et al. Higher rates of immune-related adverse events in circulating tumor DNA (ctDNA)-negative patients following adjuvant checkpoint inhibitor therapy. ESMO Open. 2026;11(7):107701. doi:10.1016/j.esmoop.2026.107701.