内分泌治疗耐药、ESR1基因突变，乳腺癌患者在后线治疗中究竟该何去何从？这是许多激素受体（HR）阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者在经历一线治疗失效后，必须直面的残酷现实。幸运的是，医学界迎来了一项具有划时代意义的重大突破。美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准首个PROTAC（蛋白降解靶向联合体）药物维普德吉群（Vepdegestrant）上市，专门用于治疗经FDA批准的检测方法检测出伴有ESR1突变的雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者。这一新药的诞生，彻底打破了传统内分泌耐药的医学僵局。
什么是ESR1突变？为什么传统治疗会失效？
在ER阳性、HER2阴性的乳腺癌中，内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂）是一线标准方案。然而，随着治疗的持续，肿瘤细胞为了存活会发生“进化”，其中最常见的突变便是ESR1基因突变。ESR1突变会导致雌激素受体（ER）在没有雌激素存在的情况下，依然保持持续活跃状态，从而源源不断地向癌细胞发出分裂和增殖信号。此时，传统的芳香化酶抑制剂将彻底失效，而作为选择性雌激素受体降解剂（SERD）的经典药物氟维司群（芙仕得, Fulvestrant）的疗效也大打折扣。临床上急需一种能更彻底清除这些突变受体的新型武器。
PROTAC黑科技：如何彻底降解突变雌激素受体？
维普德吉群作为一款创新的PROTAC药物，其工作机制与传统药物截然不同。传统的SERD药物（如氟维司群）只能通过结合受体来暂时“阻断”或部分促进受体降解。而PROTAC技术则是利用人体自身的“垃圾处理厂”——泛素-蛋白酶体系统。维普德吉群相当于一个双向连接器，一端紧紧抓住突变或野生的雌激素受体（ER），另一端连接E3泛素连接酶。通过这种方式，它直接给突变的ER打上“报废标签”，引导蛋白酶体对这些受体进行彻底的粉碎性降解。这种“直接清除”的机制，使其在面对ESR1突变引发的耐药时，展现出了极其强悍的杀伤力。
VERITAC-2临床研究：生存期翻倍，疗效数据亮眼
此次FDA的批准正是基于一项代号为VERITAC-2（NCT05654623）的全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验。该试验对比了维普德吉群单药治疗与活性对照药氟维司群在晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。其核心临床数据对比如下：
| 疗效评估指标 | 维普德吉群 组 | 氟维司群 组 | 疗效改善幅度（HR / P值） |
|---|---|---|---|
| 中位无进展生存期（mPFS） | 5.0个月 | 2.1个月 | HR = 0.57（降低43%疾病进展风险），P = 0.0001 |
| 客观缓解率（ORR） | 19% | 4% | 显著提高，肿瘤缩小更明显 |
研究结果显示，在伴有ESR1突变的患者群体中，维普德吉群将患者的中位无进展生存期（PFS）从氟维司群组的2.1个月延长到了5.0个月，生存时间实现了一倍以上的跨越！同时，疾病进展或死亡风险大幅降低了43%（HR = 0.57）。此外，维普德吉群组的客观缓解率（ORR）达到19%，远高于传统治疗组的4%，这说明新药不仅能有效控制肿瘤不恶化，更能让相当一部分患者的肿瘤明显缩小。
如何判定是否适用？伴随诊断获批
值得注意的是，维普德吉群是一款精准靶向药物，仅对伴有ESR1突变的患者疗效显著。因此，为了确保精准治疗，FDA同时批准了Guardant360 CDx作为其伴随诊断试剂盒。患者在决定使用该药前，应通过该液体活检（血液检测）或组织检测，确认是否存在ESR1突变。只有精准锁定靶点，才能让新药发挥其最大的抗癌威力。
安全用药：剂量指南与副作用居家管理
为了确保临床疗效并最大程度降低风险，患者在服用维普德吉群时需严格遵守以下用药指南与居家监测建议：
- 推荐剂量：每日一次，每次200 mg，口服，必须随食物服用。随食服用有助于提高药物的生物利用度，确保药效吸收。
- 心脏毒性监测（QTc间期延长）：该药的使用说明中包含关于QTc间期延长的警示。患者应在治疗前及治疗期间定期进行心电图（ECG）监测和电解质检查。若居家期间出现心慌、心悸、头晕或莫名晕厥，应立即就医。
- 胚胎-胎儿毒性：该药具有胚胎毒性。育龄期女性患者在治疗期间及末次给药后的一定期限内，应采取有效的避孕措施。孕妇及哺乳期妇女禁用。
突破耐药时间差：国内患者如何获取前沿新药？
尽管维普德吉群已在美国FDA获批上市，但截至目前，该药尚未在中国大陆地区正式获批，这使得国内面临内分泌耐药、急需该药延续生命的ESR1突变乳腺癌患者面临“无药可用”的境地。从海外上市到国内患者真正能在医院买到，往往存在着数年的引进时差。
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【参考文献】
1. FDA approves vepdegestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer. News release. FDA. May 1, 2026. Accessed May 1, 2026. https://tinyurl.com/yzf47dj2
2. Hamilton E, De Laurentiis M, Jhaveri K, et al. Vepdegestrant, a PROTAC estrogen receptor (ER) degrader, vs fulvestrant in ER-positive/human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–negative advanced breast cancer: results of the global, randomized, phase 3 VERITAC-2 study. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 17):LBA1000. doi:10.1200/JCO.2025.43.17_suppl.LBA1000
