结直肠癌（CRC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其高发病率和高致死率给无数家庭带来沉重打击。尤其令人担忧的是，超过半数的结直肠癌患者会面临肿瘤转移的威胁，其中肝脏是最主要的转移靶器官。一旦癌细胞扩散至肝脏，患者的预后往往会急转直下，肝转移也因此成为结直肠癌患者死亡的主要原因。尽管医学在不断进步，但对于伴有肝转移的结直肠癌，现有的治疗手段仍面临巨大挑战，患者的临床结局远未达到理想状态。因此，深入探究结直肠癌肝转移（CRCLM）的分子机制，对于开发更有效、更精准的预防和治疗策略至关重要。本文将聚焦一项突破性研究，揭示一种名为釉原蛋白1（TUFT1）的关键蛋白如何在肝脏肿瘤微环境中扮演“幕后推手”的角色，驱动结直肠癌的肝转移，并探讨其作为潜在靶向治疗策略的巨大前景。对于正与癌症抗争的患者和家属而言，了解这些前沿科学进展，能够为您的治疗决策提供宝贵信息，同时MedFind也致力于分享最新抗癌资讯，并协助患者了解和获取创新治疗方案。
结直肠癌肝转移：为何如此凶险？
结直肠癌，俗称大肠癌，起源于结肠或直肠黏膜。其在全球恶性肿瘤发病率和死亡率中都占据前列。早期结直肠癌通过手术切除通常能获得较好的预后，但一旦进展到晚期，特别是出现远处转移，治疗难度会大幅增加。
肝脏：癌细胞的“温床”
在所有转移器官中，肝脏为何对结直肠癌细胞情有独钟？这主要与肝脏独特的生理结构有关：
- 血流供应：肝脏拥有双重血供，其中门静脉系统会收集来自肠道的血液，这意味着肠道肿瘤细胞很容易通过门静脉系统直接进入肝脏。
- 微环境适宜性：肝脏内部环境富含血管和营养物质，非常适合癌细胞的生长和定植。此外，肝脏内的细胞（如肝星状细胞、库普弗细胞等）在肿瘤的“诱导”下，会改变其正常功能，转而支持癌细胞的生存和增殖。
肝转移不仅意味着疾病进入晚期，也常常伴随着更复杂的临床表现和更差的治疗效果，极大影响患者的生活质量和生存时间。因此，找到抑制或逆转肝转移的有效方法，是当前结直肠癌治疗领域亟待解决的难题。
肿瘤微环境：肿瘤生长的“帮凶”
我们过去可能认为肿瘤只是由癌细胞组成的一团“坏肉”，但现在医学界普遍认识到，肿瘤的生长和发展并非癌细胞的“独角戏”，而是癌细胞与周围正常细胞、血管、免疫细胞以及细胞外基质（ECM）共同构成的复杂生态系统，我们称之为“肿瘤微环境”。在这个微环境中，各种细胞相互作用，其中有些“好”细胞甚至会被癌细胞“策反”，成为其扩张的帮凶。
肝星状细胞（HSC）：从“好管家”到“坏帮手”
肝星状细胞（HSCs）是肝脏中一种特殊的细胞，在正常生理状态下，它们就像肝脏的“好管家”：储存维生素A，维持肝脏的结构和功能稳定。它们通常处于一种“静息”状态，不会过度增殖。
然而，当肝脏受到损伤（如炎症、纤维化）或被肿瘤细胞侵犯时，这些“好管家”就会被肿瘤细胞释放的信号“激活”，发生“转分化”——从静息状态转变为癌症相关成纤维细胞（CAF）。这些活化的CAF就像是癌细胞雇佣的“建筑队”，它们开始：
- 大量沉积细胞外基质（ECM）蛋白：在肝脏中建造一个坚固的“堡垒”，保护癌细胞，并为它们提供生长的支架。
- 分泌细胞因子和生长因子：这些物质就像是癌细胞的“营养液”和“兴奋剂”，刺激癌细胞增殖，促进血管生成，为肿瘤提供更多养分。
- 营造免疫抑制的肿瘤微环境：它们会释放一些抑制免疫细胞活性的物质，让我们的免疫系统无法有效识别和清除癌细胞，相当于为癌细胞提供“免死金牌”。
这些由HSC转分化而来的CAF，正是结直肠癌肝转移的关键决定因素。它们积极地重塑肝脏微环境，使其变成一个更适合癌细胞定植、生长和转移的“天堂”，从而加速了肿瘤的扩散进程。因此，靶向抑制HSC向CAF的活化，被认为是预防和治疗结直肠癌肝转移的一种极具潜力的策略。
揭秘TUFT1：结直肠癌肝转移的“幕后推手”
一项由西安交通大学涂康生和Liankang Sun团队于2026年1月28日在国际权威期刊《Cell Death & Differentiation》上发表的研究，为我们揭示了肝转移过程中的一个重要“幕后黑手”——釉原蛋白1（TUFT1）。
TUFT1的“前世今生”：从牙釉质到癌症
TUFT1是一种高度保守的酸性蛋白，最初被发现时，因其在成釉细胞中高表达，并与牙釉质的矿化和结构组织密切相关而得名。牙釉质是人体最坚硬的组织，TUFT1在牙齿发育中的重要作用不言而喻。
然而，随着研究的深入，科学家们发现TUFT1的表达并非仅限于牙釉质，它广泛存在于多种非矿化组织中。更令人关注的是，TUFT1在多种疾病，特别是恶性肿瘤的发病机制中，扮演着不容忽视的关键角色。它的“促癌”功能通过多种机制介导，例如：
- 促进上皮-间质转化（EMT）：在胰腺癌中，TUFT1通过调控HIF1-Snail信号通路，增强EMT过程，使癌细胞获得更强的迁移和侵袭能力，从而促进胰腺癌的肝转移。
- 重编程脂肪酸代谢：在肝细胞癌中，TUFT1与CREB1相互作用，改变癌细胞的脂肪酸代谢模式，促进脂质积累，为癌细胞提供更多的能量和构建块。
- 激活多个致癌通路：TUFT1还能激活包括PI3K-AKT、Rab5-Rac1和Wnt信号通路在内的多个关键致癌通路，这些通路都是促进肿瘤生长、增殖和转移的重要驱动力。
- 驱动结直肠癌肝转移：此前的研究已发现，TUFT1在结直肠癌细胞中表达升高，驱动结直肠癌肝转移的发生与发展。
尽管TUFT1在肿瘤细胞中的作用已有所研究，但其在肿瘤间质，特别是活化的肝星状细胞/癌症相关成纤维细胞中的功能，此前一直是个谜团。这项新研究正是在这里取得了突破。
TUFT1如何操控TGF-β信号通路？
这项新研究的亮点在于，它首次揭示了TUFT1在肝脏肿瘤微环境中的全新功能，强调了其通过促进转化生长因子β受体II（TβRII）蛋白的稳定性，在HSC活化及促转移肝微环境形成中扮演关键调节因子的角色。
TGF-β信号通路：肿瘤微环境中的“总指挥”
在肿瘤微环境中，转化生长因子β（TGF-β）被视为一个强大的“总指挥”，能够强烈刺激肝星状细胞活化为癌症相关成纤维细胞。这个过程涉及到复杂的信号级联反应：
- 当TGF-β这个“信号分子”与细胞膜上的两个“受体”——TGF-β受体II型（TβRII）和TGF-β受体I型（TβRI）结合时，就像“钥匙”插入了“锁”。
- 结合后，TβRII会激活TβRI，进而磷酸化细胞内的一种信号蛋白——SMAD2/3。
- 被磷酸化的SMAD2/3会与SMAD4形成复合体，这个复合体随后进入细胞核，启动一系列基因的转录，从而改变细胞的行为，包括促进HSC的活化。
在这个信号级联反应中，TβRII是起始因子，就像信号传递的“第一道关卡”。因此，TβRII在细胞膜上的数量、位置、内化过程以及最终的降解，都对肝星状细胞的活化起着决定性作用。如果TβRII被迅速降解，信号传递就会中断，HSC也就无法被有效激活。反之，如果TβRII的寿命延长，信号就能持续传递，HSC活化就会被持续驱动。
TUFT1的巧妙机制：保护TβRII免于降解
西安交通大学团队的研究发现，釉原蛋白1（TUFT1）是一个新型的TβRII结合蛋白。它通过其特定的片段（氨基酸1–86和87–157）与TβRII相互作用，其机制非常巧妙：
- 竞争性结合：在细胞内，TβRII通常会被一种叫做小窝蛋白-1（CAV1）的蛋白“标记”，并引导TβRII进入一种被称为“脂筏/小窝介导的降解途径”。这条途径会导致TβRII被溶酶体（细胞内的“垃圾处理厂”）降解，从而终止TGF-β信号。
- TUFT1的“守护”：研究发现，TUFT1会与CAV1“竞争”结合TβRII。当TUFT1成功结合TβRII后，它就像一个“守护者”，将TβRII从CAV1介导的降解途径中“解救”出来。
- 引导进入信号通路：被TUFT1守护的TβRII，不再被送往降解，而是被分选进入“内体介导的运输和信号通路”。这意味着TβRII的寿命得以延长，能够更长时间地停留在细胞膜上或在细胞内循环，持续接收TGF-β信号并启动HSC活化。
简单来说，TUFT1通过保护TβRII不被细胞“回收销毁”，确保了TGF-β信号能够高效且持续地传递，从而有力地促进了肝星状细胞向癌症相关成纤维细胞的活化，最终营造了一个有利于结直肠癌细胞肝转移的恶劣环境。
临床证据与治疗前景：靶向TUFT1的潜力
这项研究不仅停留在分子机制层面，更通过严谨的临床分析和动物模型实验，提供了强有力的证据，证实了TUFT1在结直肠癌肝转移中的实际作用和作为治疗靶点的巨大潜力。
临床分析：TUFT1在患者肿瘤中的高表达
研究团队对患者来源的结直肠癌肝转移（CRCLM）组织进行了深入分析。结果证实，在这些患者的癌症相关成纤维细胞（CAF）中，确实存在釉原蛋白1（TUFT1）的高表达。蛋白质和转录本分析均显示，CRCLM组织中CAF的TUFT1表达水平显著高于正常的肝星状细胞（HSC）。这一发现表明，TUFT1的异常升高与结直肠癌肝转移的发生发展密切相关，提示它可能是一个重要的诊断标志物和治疗靶点。
实验证据：靶向TUFT1抑制肿瘤生长与转移
为了进一步验证TUFT1在体内（活体）的作用，研究人员进行了多项动物模型实验：
- 敲低TUFT1改变HSC转录组：批量RNA测序结果显示，在HSC中敲低TUFT1，能够显著改变HSC的TGF-β转录组，并抑制HSC分泌促癌因子。这直接证明了TUFT1对HSC功能的调控作用。
- HSC/CRC共植入模型：在HSC/CRC共植入的小鼠模型中，通过靶向HSC中的TUFT1，研究人员成功抑制了HSC的活化，并显著限制了结直肠癌在皮下和肝脏部位的生长。
- 门静脉肿瘤注射小鼠模型（实验性肝转移模型）：在模拟结直肠癌肝转移的门静脉肿瘤注射小鼠模型中，通过基因重组技术特异性靶向HSC中的TUFT1，不仅抑制了HSC向CAF的活化，还显著减轻了小鼠结直肠癌的肝转移程度。
这些体内实验结果强有力地证明，靶向抑制肝星状细胞中的TUFT1，能够有效抑制HSC活化，从而限制结直肠癌的生长和肝转移。这为对抗CRCLM提供了一种非常有前景的治疗策略，有望从源头上阻断肿瘤在肝脏的定植和扩散。目前虽然还未有直接的TUFT1靶向药物上市，但对于那些肝转移进展迅速、预后不佳的结直肠癌患者而言，这项研究无疑点亮了新的希望。MedFind平台将持续关注此类前沿研究的转化进展，并为患者提供最新的药物信息和可能的获取渠道。
未来展望：个体化治疗与药物开发
这项关于TUFT1在结直肠癌肝转移中作用的突破性研究，不仅加深了我们对肿瘤微环境复杂性的理解，也为未来抗癌药物的研发开辟了新的方向。未来的治疗策略可能包括：
- 开发TUFT1抑制剂：针对TUFT1的特异性抑制剂，有望通过阻断TβRII的稳定化过程，从而抑制HSC活化，逆转促转移的肝脏微环境。
- 联合治疗：TUFT1抑制剂可能与现有的化疗、靶向治疗或免疫疗法相结合，形成更强大的抗癌“组合拳”，提高整体治疗效果。例如，联合靶向肿瘤细胞与靶向肿瘤微环境，可能实现更好的协同增效作用。
- 生物标志物应用：TUFT1在CRCLM组织CAF中的高表达，使其有望成为预测肝转移风险、评估治疗反应以及指导个体化治疗方案选择的潜在生物标志物。
- 早期干预：由于肝转移是结直肠癌患者死亡的主要原因，在疾病早期或高危患者中，通过靶向TUFT1进行干预，有望预防或延缓肝转移的发生。
结直肠癌肝转移的治疗是一个长期而复杂的过程，需要患者、家属和医疗团队的共同努力。了解最新的科学研究进展，对于患者做出明智的治疗选择至关重要。MedFind始终致力于为癌症患者和家属提供全面、准确的抗癌资讯、药物信息以及AI辅助问诊服务，帮助大家更好地理解疾病，掌握治疗主动权。当新的靶向药物从实验室走向临床时，MedFind也将第一时间为您提供可靠的获取渠道和专业支持。请持续关注MedFind，与我们一同迎接抗癌治疗的新曙光！
