面对脑肿瘤这样的噩耗，患者和家属往往会陷入深深的焦虑和迷茫。而在众多脑肿瘤类型中，胶质瘤无疑是最复杂、最具挑战性的一种。每位患者的病情都是独一无二的，尤其是当肿瘤表现出罕见的分子特征时，更是让诊断和治疗变得异常棘手。今天，MedFind将带您深入了解一个极其特殊且充满争议的胶质瘤类型——“真性少突星形细胞瘤”。这种肿瘤的独特之处在于，它在同一团肿瘤组织中，竟然同时携带两种截然不同的基因突变组合，仿佛一个“双面间谍”，这给医生们带来了巨大的挑战，也让患者的治疗选择变得更加复杂。我们将用最通俗易懂的语言，为您揭开这种罕见胶质瘤的神秘面纱，帮助您理解其分子特征、诊断困境以及它对未来治疗可能带来的启示。
胶质瘤家族：分类演变与挑战
要理解“少突星形细胞瘤”，我们首先要对胶质瘤有一个基本认识。胶质瘤是起源于大脑和脊髓胶质细胞的肿瘤，是成人最常见的原发性颅内肿瘤。由于胶质细胞在神经系统中的广泛分布，胶质瘤可以出现在大脑的任何部位，并根据其细胞类型、恶性程度和分子特征进行分类。
从形态学到分子学的革命：WHO分类的演变
几十年来，世界卫生组织（WHO）发布的中枢神经系统肿瘤分类指南一直是全球神经肿瘤学领域的金标准。它指导着医生们对脑肿瘤进行诊断、分级，并据此制定治疗方案。
- 早期分类（侧重形态学）：在过去，胶质瘤的分类主要依赖于显微镜下观察到的肿瘤细胞形态。医生会根据细胞的形状、大小、排列等特征，将其归为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤或混合性胶质瘤（如少突星形细胞瘤）。这种方法虽然直观，但由于不同肿瘤在形态上可能存在相似之处，且肿瘤内部异质性高，有时会导致诊断不够精确。例如，一些肿瘤可能既有星形细胞的特征，又有少突胶质细胞的特征，因此被归为“少突星形细胞瘤”。
- 2016年WHO分类：分子特征的引入：这是一个里程碑式的变化。科学家们发现，除了细胞形态，肿瘤细胞内部的基因突变和染色体异常（即分子特征）对肿瘤的生物学行为和患者预后有着更深远的影响。例如，IDH突变（异柠檬酸脱氢酶突变）和1p/19q共缺失（染色体1p和19q臂缺失）被发现是少突胶质细胞瘤的标志性特征，而IDH突变伴有ATRX缺失（一种染色质重塑基因）和TP53突变（肿瘤抑制基因）则更多见于星形细胞瘤。这些分子特征的发现，极大地提高了诊断的准确性和对预后的预测能力。
- 2021年WHO分类：分子优先的时代：最新的第五版WHO分类更是将分子特征提升到了前所未有的高度。它明确指出，大多数过去诊断为“少突星形细胞瘤”的病例，在进行分子检测后，都可以更准确地重新归类为“星形细胞瘤”或“少突胶质细胞瘤”。换句话说，传统的“少突星形细胞瘤”这一分类名称在大多数情况下被停用了。这意味着，现在的诊断不仅仅是看肿瘤长什么样，更重要的是看它“基因里写了什么”。
然而，医学的复杂性总会带来例外。即使在分子诊断高度发展的今天，一些罕见的病例仍然让专家们感到困惑。这些病例被称为“真性少突星形细胞瘤”，它们挑战了现有分类的严格界限。
▲摘自《2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类总结》——这张图虽然来自2016年分类，但能帮助我们理解分类的复杂性。
罕见“双面胶质瘤”：真性少突星形细胞瘤的分子面纱
在最新的WHO分类中，“少突星形细胞瘤”被取消了独立地位，这让很多患者和家属觉得困惑。但我们今天要讨论的“真性少突星形细胞瘤”却是一个特殊的群体，它指的是在同一团肿瘤组织中，肉眼可见或显微镜下可分辨出两种不同的细胞区域，并且每个区域都带有各自典型的分子特征，就像一个肿瘤同时拥有两种身份。
什么是“双基因型IDH突变型胶质瘤”？
这个听起来拗口的医学术语，其实是用来描述那些非常特殊的胶质瘤。它意味着肿瘤细胞中同时存在IDH突变，并且伴随着两种不同的分子病理组合：
- 少突胶质细胞瘤特征：一部分肿瘤区域呈现少突胶质细胞瘤的形态，同时具备IDH突变和1p/19q共缺失。1p/19q共缺失是一个重要的预后指标，通常与对放化疗敏感、预后相对较好相关。
- 星形细胞瘤特征：另一部分肿瘤区域则呈现星形细胞瘤的形态，同时具备IDH突变、ATRX缺失和TP53突变。ATRX缺失和TP53突变在IDH突变型星形细胞瘤中很常见，通常提示肿瘤可能具有更复杂的生物学行为。
更令人惊讶的是，有时肿瘤在显微镜下看起来形态一致，但分子检测却发现它同时带有上述所有四种重要的分子改变（ATRX缺失、TP53突变、IDH突变和1p/19q共缺失）。这说明，IDH突变型星形细胞瘤和IDH突变型少突胶质细胞瘤的分子特征并非完全互相排斥。
由于此类病例非常罕见，目前还没有一套完整而精准的分类标准。因此，医生们通常会结合肿瘤的形态学（显微镜下的样子）和分子特征进行诊断，并在诊断报告上标注“NEC”（Not Elsewhere Classified，未在其他类别中分类），以表示其特殊性。
聚焦罕见病例：41岁女性患者的诊断之旅
为了让大家更直观地理解这种“双基因型”的复杂性，我们来详细解读文章中描述的这个真实病例。这是一位41岁的女性患者，因持续性头痛就医，最终被诊断出患有这种罕见的胶质瘤。
从症状到影像：发现肿瘤的蛛丝马迹
这位患者最初的症状是持续了5天以上的头痛，没有恶心、呕吐或抽搐等常见的脑肿瘤伴随症状。体格检查也没有发现明显异常。这提醒我们，脑肿瘤的早期症状可能非常不典型，容易被忽视。
随后，磁共振成像（MRI）检查发现了关键线索：在患者的左侧额叶区域有一个肿瘤。MRI是诊断脑肿瘤最重要的影像学手段之一，它能清晰地显示肿瘤的位置、大小、形态以及与周围脑组织的关系。
▲图1 双基因型IDH突变浸润性胶质瘤的影像学和组织病理学特征
幸运的是，患者的肿瘤得到了完整切除。术后随访4个月，没有发现复发的迹象，这在一定程度上说明了早期诊断和完整手术切除的重要性。
显微镜下的“双重身份”：形态学与免疫组化分析
手术切除的肿瘤组织是进行精确诊断的基石。病理科医生会对肿瘤组织进行详细的分析，这个过程就像侦探破案一样，通过各种线索来揭示肿瘤的真实身份。
组织学分析：观察细胞的“长相”
在显微镜下，病理医生发现这个肿瘤非常特别，它有两个形态学特征截然不同的区域：
- “星形细胞瘤”区域：这里的细胞看起来“肥胖”，细胞质丰富（即细胞内部物质多），颜色偏红，细胞核偏向一侧。有时还能看到微小的囊泡或黏液样变性，以及少量细胞分裂现象。这正是星形细胞瘤的典型特征。
- “少突胶质细胞瘤”区域：这里的细胞则呈现出经典的“煎蛋样”外观——细胞质非常透亮，细胞核位于中央。在细胞之间，可以看到一些分支状的血管。这是少突胶质细胞瘤的典型表现。
值得注意的是，无论在哪一区域，都没有发现微血管增生或坏死迹象，这些通常是高级别恶性肿瘤的标志。
免疫组化：寻找细胞的“身份证”
为了进一步确认细胞类型，病理医生还会进行免疫组化染色。这是一种利用抗体来识别细胞内特定蛋白质（就像细胞的“身份证”）的技术。本病例的免疫组化结果揭示了更深层的“双重身份”：
- 两种细胞都表达的标志物：两种形态的细胞都表达GFAP和Olig-2。GFAP是星形细胞的标志物，Olig-2则是少突胶质细胞和星形细胞前体细胞的标志物。这说明肿瘤细胞确实起源于胶质细胞谱系。
- “星形细胞瘤”区域的分子特征：
- IDH1 R132H：弥漫性阳性，确认了IDH1突变的存在。
- ATRX缺失：ATRX蛋白表达缺失，这是IDH突变型星形细胞瘤的常见特征之一。
- TP53阳性：约50%的细胞核呈TP53阳性，提示存在TP53基因突变，TP53是重要的肿瘤抑制基因。
- H3K27me3保留：H3K27me3蛋白表达保留，这与星形细胞瘤的特征相符。
- Ki-67增殖指数15%：Ki-67是反映细胞增殖活跃程度的指标，15%提示细胞增殖较为活跃。
- “少突胶质细胞瘤”区域的分子特征：
- IDH1 R132H：同样阳性，再次确认IDH1突变。
- ATRX表达阳性：与星形细胞瘤区域不同，这里ATRX蛋白表达正常。
- TP53阳性：仅约5%的细胞核呈TP53阳性，远低于星形细胞瘤区域，提示TP53突变可能不在此区域的主要克隆中。
- H3K27me3缺失：H3K27me3蛋白表达缺失，这是少突胶质细胞瘤的特征之一。
- Ki-67增殖指数10%：增殖指数略低于星形细胞瘤区域。
▲图2 双基因型IDH突变浸润性胶质瘤的免疫组织化学分析
这些细致的免疫组化结果，就像是给不同区域的细胞颁发了不同的“基因身份证”，有力地证明了在同一个肿瘤内，确实存在着两种分子特征截然不同的细胞群。
基因测序：揭示肿瘤深层秘密
除了形态学和免疫组化，分子检测（特别是下一代测序，NGS）是揭示肿瘤深层基因秘密的“金钥匙”。
- 关键发现：星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤区域都存在IDH1突变（R132H型）。
- 区域特异性分子特征：
- 星形细胞瘤区域：没有发现1p/19q共缺失和TERT启动子突变。
- 少突胶质细胞瘤区域：存在1p/19q共缺失和TERT启动子突变。
- NGS的惊喜：对以星形细胞瘤组织为主的样本进行NGS检测，发现不仅有高频率的IDH1突变、ATRX突变和TP53突变（这些是星形细胞瘤的特征），竟然还发现了低频率的TERT启动子突变和1p/19q共缺失（这些是少突胶质细胞瘤的特征）。这进一步证实，即使是看起来以一种细胞类型为主的区域，也可能混杂着另一种类型的少量细胞。
综合所有这些诊断结果，这个病例完美地符合了“真性少突星形细胞瘤”的特征：肿瘤内一部分区域表现为少突胶质细胞瘤的形态和分子特征（IDH突变+1p/19q共缺失），而另一部分区域则表现为星形细胞瘤的形态和分子特征（IDH突变+ATRX缺失+TP53突变）。尽管2021年WHO分类不再将“少突星形细胞瘤”列为独立实体，但它承认了这类“双基因型IDH突变型胶质瘤”的存在，并建议使用“NEC（未在其他类别中分类）”来明确诊断其特殊性。
挑战与未来：真性少突星形细胞瘤的意义
这个罕见病例的发现，以及近年来医学界对类似病例的不断报道，引发了对胶质瘤分类、发病机制和治疗策略的深刻思考。
挑战传统观念：肿瘤起源的复杂性
“真性少突星形细胞瘤”的存在，让科学家们重新审视胶质瘤的起源问题。目前主要有两种假说：
- “双克隆”假说：认为这种肿瘤可能起源于两个不同的癌细胞群，它们在同一个脑区域生长，最终形成了混合肿瘤。
- “单克隆演变”假说：认为肿瘤可能最初起源于一个癌细胞，但在生长过程中，这个细胞通过基因突变和选择，演变出了两种不同的分子特征和细胞类型。
无论是哪种起源，都表明胶质瘤的形成过程远比我们想象的要复杂。对这些机制的深入研究，有助于我们更好地理解肿瘤的发生发展，从而找到更有效的治疗方法。
预后评估与治疗策略的困境
对于“真性少突星形细胞瘤”这类特殊的胶质瘤，目前医学界还没有统一的“分级标准”和“治疗指南”。这给临床医生带来了巨大的挑战：
- 如何分级？ 胶质瘤的分级（如WHO II、III、IV级）对判断预后和指导治疗至关重要。但当一个肿瘤同时包含两种不同特征的成分时，应该按照哪种成分来分级？通常，医生会根据肿瘤中最具侵袭性（也就是恶性程度最高）的成分来制定治疗策略，以确保患者能得到最积极的治疗。
- 如何治疗？ 不同的胶质瘤亚型对放疗、化疗甚至靶向治疗的反应是不同的。一个同时具备少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤分子特征的肿瘤，应该如何选择治疗方案？是针对星形细胞瘤的靶点，还是针对少突胶质细胞瘤的敏感性？这需要医生根据患者的具体情况、肿瘤的分子图谱以及现有药物的有效性进行个体化评估和决策。
对未来WHO分类的启示
尽管2021年WHO分类暂时取消了“少突星形细胞瘤”的独立实体地位，但越来越多的“双基因型IDH突变型胶质瘤”病例被发现并详细报道。这些研究正在推动医学界重新思考。随着更多病例数据和研究结果的积累，未来WHO分类可能会再次将这类“真性少突星形细胞瘤”确立为独立的肿瘤类型或亚型，并制定出更明确的诊断标准和治疗建议。
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总结与展望
“真性少突星形细胞瘤”虽然罕见，但它代表了胶质瘤诊断和分类领域最前沿的挑战。这例IDH突变型“双基因型”浸润性胶质瘤的详细报道，不仅深化了我们对胶质瘤异质性的理解，也凸显了在精准医疗时代，分子病理检测在肿瘤诊断中不可替代的核心地位。对于患者和家属而言，面对复杂诊断，最重要的是保持信息畅通，积极寻求专业医疗团队的帮助，并利用可靠平台获取知识。MedFind将始终与您同行，提供权威、温暖、专业的支持，助力您做出最明智的医疗决策。
