引言：免疫治疗耐药性的挑战
免疫检查点抑制剂（ICB）的问世彻底改变了癌症治疗的格局，为许多晚期肿瘤患者带来了长期生存的希望。然而，一个严峻的现实是，仍有大量患者对ICB治疗无应答或在初始有效后产生耐药性。如何破解这一难题，是当前肿瘤免疫研究领域的核心挑战。树突状细胞（DC）作为启动抗肿瘤免疫反应的“总司令”，其功能状态与ICB疗效息息相关，但其内部调控机制仍有待阐明。
Nature重磅研究：揭示肿瘤免疫的“平衡开关”
近期，密歇根大学邹伟平教授团队在国际顶级期刊《自然》（Nature）上发表了一项突破性研究，揭示了肿瘤微环境中树突状细胞（DC）内部一个关键的“平衡开关”——信号转导与转录激活因子5（STAT5）和信号转导与转录激活因子3（STAT3）的动态平衡，如何深刻影响肿瘤免疫以及ICB治疗的成败。
这项研究为理解ICB耐药性提供了全新的视角，并为开发新型抗癌疗法指明了方向。
STAT3与STAT5：决定免疫应答的“跷跷板”
研究团队发现，在树突状细胞中，STAT3和STAT5扮演着截然相反的角色：
- STAT5：作为“免疫促进者”，其激活能够增强树突状细胞的功能，有效启动和招募T细胞，从而激发强大的抗肿瘤免疫反应。
- STAT3：作为“免疫抑制者”，其过度激活则会削弱树突状细胞的功能，抑制T细胞活性，在肿瘤微环境中形成一道免疫抑制的屏障。
在ICB治疗有效的患者体内，其肿瘤中的树突状细胞表现出高水平的STAT5活性；相反，在治疗无效或耐药的患者中，则观察到STAT3的活性显著占优。这表明，STAT3/STAT5的失衡是导致免疫治疗失败的核心机制之一。
创新疗法：靶向降解STAT3的PROTAC技术
基于这一关键发现，研究团队开发了一种创新的治疗策略——STAT3靶向蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）。这是一种新型的药物分子，它不像传统抑制剂那样仅仅阻断靶蛋白的功能，而是像“分子胶水”一样，将STAT3蛋白标记并引导至细胞内的“垃圾处理系统”（泛素-蛋白酶体系统）进行彻底降解。
这种方法能够更高效、更持久地清除肿瘤微环境中的免疫抑制性STAT3蛋白。
临床前研究结果与未来展望
在临床前动物模型中，这种新型的STAT3降解剂展现了巨大的潜力：
- 重塑免疫平衡：有效降低了树突状细胞中的STAT3水平，恢复了STAT5的主导地位。
- 增强抗肿瘤免疫：显著提升了T细胞的浸润和杀伤能力，有效抑制了肿瘤生长。
- 克服ICB耐药：在对ICB治疗耐药的肿瘤模型中，联合使用STAT3降解剂能够重新激活免疫系统，逆转耐药，取得显著的治疗效果。
这项研究不仅为预测ICB疗效提供了潜在的生物标志物（STAT3/STAT5比率），更重要的是，它为广大晚期癌症患者，特别是那些对现有免疫疗法耐药的患者，提供了一种极具前景的突破性治疗策略。虽然该药物仍处于早期研发阶段，但靶向STAT3的PROTAC技术无疑为攻克癌症耐药性难题打开了一扇新的大门。
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