癌症，作为人类健康的重大威胁，其最令人恐惧的特性并非原发肿瘤的生长，而是癌细胞的“远征”——转移（metastasis）。据统计，高达90%的癌症相关死亡都与癌细胞的转移扩散密切相关。长期以来，科学界主要关注癌细胞自身的基因突变以及肿瘤微环境中的免疫细胞、成纤维细胞等因素。然而，一个曾被忽视的关键“幕后推手”——神经系统，正逐渐浮出水面。这张遍布全身的神经网络，与肿瘤之间存在着错综复杂的联系。但神经系统究竟如何助长癌细胞的嚣张气焰？其中的具体机制一直是个未解之谜。
2025年6月25日，《Nature》杂志发表了一项题为“Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis”的重磅研究，为我们揭示了一个惊人秘密：神经元，作为我们大脑和身体的“信息传递者”，竟然会将其高效的“能量工厂”——线粒体，直接“赠予”癌细胞。这项“馈赠”并非微不足道，它为癌细胞的转移提供了关键的能量补给和生存装备，极大地增强了它们的转移能力。本文将带您深入了解这项“魔鬼交易”的始末，见证研究人员如何抽丝剥茧，揭示这一颠覆性的生物学现象。
癌症转移的“能量危机”与神经系统的介入
在将神经系统正式列为“嫌疑犯”之前，研究人员需要确凿的证据来证明它对癌症的存活与发展至关重要。最直接的验证方法便是——“断电”。如果切断神经供应，肿瘤会发生什么变化？
研究团队首先构建了一套精巧的“肿瘤去神经支配（cancer denervation）”模型。他们使用的“手术刀”并非传统意义上的刀片，而是一种在医美领域广为人知的物质——A型肉毒杆菌神经毒素（botulinum neurotoxin type A, BoNT/A）。这种神经毒素能有效阻断神经信号传递，从而在功能上实现对肿瘤区域的“断电”效果。
他们将此方法应用于两种不同的乳腺癌小鼠模型：一种是侵袭性极强的三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）模型，另一种是人导管原位癌模型。实验结果令人震惊。通过对肿瘤细胞进行转录组学分析，研究人员发现，经过“断电”处理的癌细胞，其基因表达模式发生了显著改变，大量与新陈代谢相关的基因通路普遍下调。
在导管原位癌模型中，基因集富集分析（GSEA）的结果更是将矛头直指能量代谢的核心。数据显示，在所有被抑制的通路中，细胞进行有氧呼吸、高效产生能量的关键环节——三羧酸循环（tricarboxylic acid, TCA cycle）——受到的冲击最为严重。这就像一座城市的中心发电厂突然停摆，整个城市的能源供应陷入瘫痪。
这场“断电”危机带来的后果是致命的。在病理学层面，这一操作的效果立竿见影：在对照组小鼠中，有55%的肿瘤最终发展出突破基底膜的侵袭性病变，而在“断电”的去神经支配组中，这一比例骤降至12%！这组强有力的数据证明，神经系统并非可有可无的旁观者，而是癌细胞维持其旺盛生命力和侵略性的关键“供电商”。失去了神经的支持，癌细胞便会陷入严重的能量危机，其恶性进展的能力也随之大打折扣。那么，神经系统究竟是如何为癌细胞“供电”的呢？
神经元与癌细胞的“能量工厂”交接现场
既然已经证实了癌症对神经的依赖性，下一步就是要弄清楚它们之间“供电”的具体方式。为了在可控的环境下观察这一过程，研究人员搭建了一个体外的“神经-癌症共培养（nerve-cancer coculture）”系统。他们将小鼠乳腺癌细胞（4T1）与从新生小鼠大脑特定区域——脑室下区（SVZ）——分离出的神经干细胞（NSCs）混合在一起。
在癌细胞的“诱导”下，这些神经干细胞迅速行动起来。它们不再是圆形的干细胞形态，而是开始分化，伸出长长的、被称为“神经突（neurites）”的触手，主动与周围的癌细胞建立起紧密的物理连接。研究人员通过多种技术手段确认了这些新生细胞的“神经元”身份。它们不仅表达神经元特有的标志物，而且在功能上也表现得像一个真正的神经元：能产生节律性的钙离子脉冲活动，并在受到电流刺激时，能够产生标准的动作电位。
一个功能完备的“神经-癌症”互动界面就此形成。接下来，就是见证奇迹的时刻。研究人员利用“Seahorse”细胞能量代谢分析仪，实时监测了癌细胞的呼吸状况。他们发现，与单独培养的癌细胞相比，那些和神经元“亲密接触”过的癌细胞，其线粒体呼吸作用显著增强。无论是基础呼吸水平、最大呼吸潜力，还是在应对突发能量需求时的“备用呼吸能力”，都得到了全方位的提升。这表明，神经元的存在，确实给癌细胞的能量代谢系统打了一剂“强心针”。
更有趣的是，这场“交易”似乎并非单向的。在与癌细胞接触的过程中，神经元自身也经历了一场深刻的代谢重编程。研究人员发现，被癌细胞“激活”的神经元，其内部的线粒体数量发生了爆炸式增长。通过绝对定量PCR技术，他们计算出，每个神经元细胞内的线粒体DNA（mtDNA）拷贝数，从最初的约16个，飙升至惊人的226个，增长了超过14倍！
在显微镜下，这一变化也清晰可见。在普通状态下，神经元内的线粒体呈点状或球状，零散分布。但在与癌细胞共培养后，这些线粒体仿佛被“唤醒”，形态上从球状变成了细长的管状网络，延伸并贯穿整个细胞质。这种形态上的变化，正是线粒体功能活跃、能量输出达到巅峰的典型标志。
神经元似乎在疯狂地“扩建”和“升级”自己的能量工厂。但问题是，它们为什么要这么做？仅仅是为了满足自身的需求，还是……为了给别人做“嫁衣”？
追踪线粒体的“地下通道”与功能验证
种种迹象都指向一个大胆的假设：神经元将自己新生产的、功能强大的线粒体，直接转移给了癌细胞。为了证实这一前所未有的想法，研究人员设计了一系列巧妙的荧光标记实验。
他们首先将神经元的线粒体用绿色荧光蛋白（eGFP）标记，使其发出明亮的绿光。同时，他们使用的癌细胞本身会表达红色荧光蛋白（mCherry），呈现红色。随后，他们将这两种细胞混合培养。如果线粒体转移真的发生了，那么理论上应该会出现一种新的细胞群体：既发红光（因为它是癌细胞），又带绿点（因为它接收了来自神经元的绿色线粒体）。
通过流式细胞术分析，研究人员果然在共培养体系中捕获到了这样一群“红绿双阳性”的细胞。虽然这个群体只占总细胞数的0.96%，但考虑到提供线粒体的神经元本身数量不多，经过归一化计算后，转移效率高达31.4%。这说明线粒体转移是一个普遍且高效的过程。
那么，这些线粒体是如何完成“跨细胞旅行”的呢？研究人员通过三维共聚焦显微镜观察发现，在神经元和癌细胞之间，形成了一种被称为“隧道纳米管（tunnelling nanotubes）”的超微结构。这些纤细的管道，如同细胞间的“地下隧道”，直接连通了两个细胞的内部，为线粒体等细胞器的“走私”提供了物理通道。
为了排除其他可能的转移途径，比如通过释放微囊泡进行远距离运输，研究人员使用了一个名为“Transwell”的实验装置。这个装置用一个微孔滤膜将神经元和癌细胞隔开，允许小分子和囊泡自由通过，但阻止了细胞间的直接接触。结果发现，在这种“隔空”培养的条件下，线粒体的转移率从直接接触时的23.04%骤降至0.59%。这表明，细胞间的亲密接触和物理连接是线粒体转移的主要途径。
到此为止，我们已经“看到”了线粒体的转移。但还有一个至关重要的问题：这些被“交易”的线粒体，在进入癌细胞后还能正常工作吗？它们会不会因为“水土不服”而失效？
为了回答这个问题，研究人员动用了一个经典的细胞生物学工具——“rho-zero（ρ⁰）细胞”。这是一种通过特殊技术手段，被完全清空了自身线粒体DNA的细胞。这样的细胞，就像一个失去了发动机的汽车，无法进行氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）来高效产生能量，并且对一种名为“尿苷”的物质产生了绝对依赖，没有它就无法存活。
研究人员成功地制造出了ρ⁰ 4T1乳腺癌细胞。正如预期的那样，它们无法在缺少尿苷的培养基中生长。然而，当这些奄奄一息的ρ⁰癌细胞与健康的神经元（其线粒体是完整的，即ρ⁺）共培养后，奇迹发生了。一部分ρ⁰癌细胞不仅存活了下来，甚至在没有尿苷的培养基中重新形成了活跃的细胞集落！
后续的分子检测证实，这些“复活”的癌细胞体内，重新出现了源自神经元的线粒体DNA。它们的线粒体形态从ρ⁰细胞特有的“破碎、球状”恢复了正常的网络结构。更重要的是，它们的氧化磷酸化功能被完全“救活”，重新获得了高效生产能量的能力。这组实验如同一记实锤，证明了：从神经元转移来的线粒体，是功能完备的“正品行货”，它们能完美地整合进癌细胞的生命系统中，并赋予其全新的代谢能力。
“超级癌细胞”的诞生：MitoTRACER的追踪
上述实验虽然已经证明了线粒体转移的存在和功能，但它们都有一个共同的局限性：荧光标记是暂时的。一旦线粒体在癌细胞内被降解，或者癌细胞分裂，荧光信号就会稀释、消失。这使得研究人员无法对接收了线粒体的癌细胞及其后代进行长期的“血统”追踪。我们不知道这些细胞最终的命运如何，它们在肿瘤演进的大军中，是会成为“炮灰”，还是会成为“精锐”？
为了解决这个难题，研究人员开发出了一套名为“MitoTRACER”的全新遗传学报告系统。这套系统的设计很巧妙，它由两个核心组件构成：
一是供体细胞（神经元）组件：研究人员在神经元中表达了一种特殊的“线粒体锚定Cre重组酶（mitochondria-anchored Cre recombinase, iCre）”。这个iCre蛋白是一种DNA剪刀，但它被一条“锁链”牢牢地拴在线粒体外膜上，无法进入细胞核去发挥作用。
二是受体细胞（癌细胞）组件：癌细胞则被植入了一个“红绿转换开关（loxP-DsRed-Stop-loxP-eGFP）”基因。在默认状态下，这个开关表达红色荧光蛋白，所以癌细胞是红色的。同时，癌细胞还被赋予了表达一种特殊蛋白酶——烟草蚀刻病毒蛋白酶（tobacco etch virus protease, TEVp）——的能力。这个TEVp就是解开iCre锁链的“钥匙”。
整个追踪过程如同一个精密的谍战剧本：当神经元将带有“锚定iCre”的线粒体转移给癌细胞后，癌细胞内的“钥匙”TEVp会识别并切断iCre上的“锁链”。被释放的iCre进入癌细胞的细胞核，找到“红绿转换开关”基因，剪掉其中的“红色荧光蛋白和终止信号”片段，从而激活开关，使癌细胞从此停止表达红色荧光蛋白，转而开始永久性地表达绿色荧光蛋白。
最关键的一点是，这种红到绿的转变是遗传层面的，是永久且不可逆的。一旦一个癌细胞变绿，它和它所有的子孙后代都将是绿色的。MitoTRACER系统，就如同给这些接收了神经线粒体的“天选之子”打上了一个永不磨灭的“血统烙印”。这为我们追踪它们的最终命运，铺平了道路。
获得线粒体的癌细胞：转移能力飙升
有了MitoTRACER这个强大的工具，研究人员终于可以精确地分离出那些“幸运”的癌细胞（绿色细胞）和那些在同一环境下但没有得到线粒体的“普通”癌细胞（红色细胞），并对它们进行全面的能力评估。评估结果令人不寒而栗。
首先是更强的“干性”（stemness）：在体外培养时，绿色细胞表现出极强的“非贴壁生长”能力，它们能自发地形成更多的球状细胞团，这是一种被称为“乳腺球”的结构。这种能力是癌症干细胞的一个典型特征，意味着它们具有更强的自我更新和肿瘤始发潜力。
其次是更澎湃的“能量”：能量代谢分析证实，绿色细胞的线粒体呼吸能力远超红色细胞，展现出一种更偏向“有氧”和“高能”的表型。直接测量细胞内的“能量货币”——三磷酸腺苷（ATP）——含量，结果也显示绿色细胞的ATP水平显著更高。
再次是更卓越的“韧性”：癌细胞在转移途中会面临各种严酷的挑战，其中之一就是高强度的氧化应激。研究人员发现，绿色细胞体内的还原型谷胱甘肽（GSH）水平更高，GSH与氧化型谷胱甘肽（GSSG）的比率也更优越。这就像是为细胞配备了更强大的“抗氧化盾牌”。果不其然，在面对过氧化氢诱导的氧化应激时，绿色细胞表现出了更强的耐受力。
最后是更顽强的“抗压性”：当癌细胞脱离原发灶，进入血液循环时，它们会受到强大的流体剪切力的冲击，这对细胞是致命的。研究人员模拟了这一过程，结果发现，绿色细胞在经历剪切力冲击后，存活率显著高于红色细胞。
这些数据描绘出了一幅清晰的画像：接收了神经线粒体的癌细胞，已经从普通的“士兵”升级为了全方位强化的“超级战士”。它们不仅能量充沛，而且更具干细胞特性，同时配备了精良的“盔甲”来抵御转移途中的各种致命打击。那么，在真实的生物体内，这些“超级战士”的战斗力究竟如何？研究人员将分离出的绿色细胞和红色细胞分别注射到小鼠体内。结果证实了所有人的猜测：与红色细胞相比，注射了绿色细胞的小鼠，其肝脏等器官出现转移灶的概率和面积都显著增加。这说明，神经线粒体的转移，直接赋予了癌细胞更强的体内转移能力。
临床证据与未来展望：切断癌细胞的“生命线”
最后的，也是最关键的一步，是将整个MitoTRACER系统搬到活体动物模型中，从头到尾追踪这群“超级战士”的远征路线和最终归宿。
研究人员将预先在体外混合好的“神经-癌症MitoTRACER”细胞球，移植到小鼠的乳腺脂肪垫中，模拟肿瘤的发生。随着肿瘤的生长和转移，他们分别从原发肿瘤、以及常见的转移靶器官——肺和大脑中，收集癌细胞，并通过流式细胞术分析其中绿色细胞（即接收了线粒体的细胞及其后代）的比例。
分析结果揭示了一个惊人的“选择性富集”现象：
- 在原发肿瘤部位，绿色细胞的比例约为5.4%。
- 在肺部转移灶，这个比例跃升至27.3%！
- 而在脑转移灶，这个比例更是高达46.0%！
这一组急剧攀升的数字，雄辩地证明了：那些在原发灶内成功“窃取”了神经线粒体的癌细胞，并非随机地散布到全身，而是成为了转移大军中的绝对主力。它们凭借获得的“超能力”，在残酷的转移淘汰赛中脱颖而出，成功地在远端器官，尤其是大脑，建立了新的殖民地。
为了验证这一现象的普适性，研究人员还在另一种恶性肿瘤——B16-F10黑色素瘤中重复了类似的实验，也观察到了在脑转移灶中绿色细胞的显著富集。这暗示着，利用神经线粒体来增强自身转移能力，可能是不同类型癌症，特别是那些具有“嗜神经性”或易于脑转移的癌症所共有的一个“黑魔法”。
更令人信服的是，这些动物实验中的发现，在人类临床样本中也得到了印证。研究人员分析了人类前列腺癌的组织切片，发现那些紧邻神经束的癌细胞，其线粒体含量显著高于远离神经的癌细胞。在一项小规模的临床试验中，对患者的前列腺癌肿瘤进行局部BoNT/A“断电”处理后，再次检测发现，癌细胞内的线粒体负荷确实降低了。这一系列证据链，从细胞、动物到人体，环环相扣，共同指向了那个令人不安的真相：神经元，正在通过线粒体转移，为癌细胞的致命远征“火上浇油”。
这项开创性的研究，为我们描绘了一幅前所未见的癌症生物学画卷。它告诉我们，神经系统与癌症的关系，远比我们想象的要更加主动和险恶。神经元不再是无辜的旁观者，而是通过一种直接、高效的方式——转移自己的“能量工厂”线粒体，深度参与并驱动了癌症的转移进程。
这场发生在细胞间的“魔鬼交易”，为癌细胞提供了一套完整的“生存与远征工具包”。它不仅解决了癌细胞在快速增殖和长途跋涉中的能量需求，更赋予了它们抵抗氧化应激和物理冲击的超强韧性，最终帮助它们攻克了转移过程中最艰难的关卡，成功在远端器官“安家落户”，尤其是对能量需求极高、环境独特的大脑。
这项研究的意义，不仅在于揭示了一个全新的生物学现象，更重要的是，它为我们对抗癌症转移这块“硬骨头”，打开了一扇全新的大门。传统的癌症治疗思路大多集中在直接杀死癌细胞本身，而这项发现提示我们，或许可以转变策略，去切断癌细胞的“后勤补给线”。如果我们能找到一种安全有效的方法，来阻断神经元与癌细胞之间的这条“线粒体运输线”，是否就能从根本上削弱癌细胞的转移能力，让它们的远征军在半路上就因“断油”而崩溃？
未来的道路依然漫长，但无疑，该研究已经为我们点亮了一盏新的探路灯，照亮了癌症转移这片黑暗征途中的一个关键节点。这条由神经元“铺就”的能量之路，既是癌细胞的“通天大道”，也可能成为我们未来攻克癌症转移的“阿喀琉斯之踵”，为靶向治疗和新药研发提供新的方向。
参考文献
Hoover, G., Gilbert, S., Curley, O. et al. Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09176-8
