胰腺癌，尤其是胰腺导管腺癌（PDAC），因其高侵袭性和不良预后，一直是癌症治疗领域的巨大挑战。其中，神经周围浸润（Perineural Invasion, PNI）作为胰腺癌的关键预后因素，与肿瘤的侵袭性行为及患者生存期密切相关。深入理解PNI的分子机制，对于开发更有效的治疗策略至关重要。近期，中山大学程帝、广东省人民医院陈汝福和Shangyou Zheng团队在《Cancer Research》上发表了一项突破性研究，揭示了癌症相关成纤维细胞（CAFs）如何通过构建高乳酸微环境驱动胰腺癌PNI的新机制，为胰腺癌靶向治疗提供了潜在新靶点。
胰腺癌神经浸润：预后不良的关键因素
神经周围浸润（PNI）是胰腺癌，特别是胰腺导管腺癌（PDAC），一个显著的生物学特征。它表现为肿瘤细胞侵入并沿神经组织扩散和转移，与疾病的早期进展和术后复发紧密相关，被公认为患者预后不良的独立预测因子。高达80%-100%的PDAC患者会发生PNI，甚至在早期病变阶段就能观察到神经重塑现象。因此，靶向PNI的治疗策略对于改善胰腺癌患者的预后具有重要意义。
癌症相关成纤维细胞（CAFs）与高乳酸微环境的构建
肿瘤微环境（TME）在胰腺癌PNI过程中扮演着关键的调控角色。本研究成功分离出与PNI相关的癌症相关成纤维细胞（pCAF），并发现相较于非PNI相关的CAFs，pCAF具有显著增强的促神经浸润能力。通过单细胞高通量测序和代谢组学分析，研究团队发现pCAF中糖酵解通路显著上调，从而形成了一个富含乳酸的促肿瘤进展微环境。
这一发现揭示了CAFs在胰腺癌进展中的重要作用：它们不仅是结构支持细胞，更是通过代谢重编程积极参与肿瘤侵袭和转移的“帮凶”。
乳酸代谢与表观遗传调控：驱动神经浸润的核心机制
研究进一步深入探讨了乳酸在高乳酸微环境中的作用。肿瘤细胞摄取pCAF来源的乳酸后，会介导组蛋白H3K18位点发生乳酸化修饰（H3K18la）。这种表观遗传调控能够激活与神经浸润相关的基因转录，例如L1CAM和SLIT1，从而直接驱动胰腺癌的PNI进程。
更重要的是，研究还发现pCAF的代谢重编程特征表现为糖酵解酶GAPDH的乙酰化水平升高，这与GAPDH的酶活性及其糖酵解通量的增加呈正相关。在基因工程小鼠模型中，靶向抑制GAPDH或乳酸化修饰均能显著抑制神经浸润。临床数据分析也证实，H3K18乳酸化水平与PNI的严重程度及患者不良预后显著相关。
模式机理图（图片源自Cancer Research）
靶向治疗新策略：抑制胰腺癌神经浸润的希望
这项研究系统阐明了CAFs促进胰腺导管腺癌（PDAC）发生PNI的分子机制，揭示了糖酵解重编程和乳酸化表观遗传调控在其中的关键作用。研究结果明确指出，靶向乳酸代谢或H3K18乳酸化（H3K18la）有望成为抑制胰腺癌PNI的新型治疗策略。这意味着未来可能出现针对这些靶点的靶向药物，为胰腺癌患者带来新的治疗选择。
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