对于曾与癌症抗争并成功康复的儿童来说，继发肿瘤（SNs）的发生是他们长期生存面临的一大挑战，甚至成为导致死亡的首要原因。相较于普通人群，儿童癌症幸存者面临的继发肿瘤风险高出四倍之多。尽管我们已知放疗、化疗、遗传易感性以及生活习惯（如吸烟、肥胖）都可能影响继发肿瘤的发生，但这些因素各自的贡献度究竟有多大，一直缺乏精确的量化评估。这使得现有的筛查策略（如COG指南）难以精准指导，也阻碍了更有效的预防措施的制定。
突破性研究：量化儿童癌症继发肿瘤的风险归因
近期，由圣裘德儿童研究医院和儿童癌症幸存者研究（CCSS）两大顶尖团队合作，在权威期刊《Lancet Oncology》上发表了一项具有里程碑意义的研究。该研究题为“Contributions of cancer treatment and genetic predisposition to risk of subsequent neoplasms in long-term survivors of childhood cancer: a report from the St Jude Lifetime Cohort and the Childhood Cancer Survivor Study”，首次通过整合北美两大长期随访队列（SJLIFE和CCSS）的详尽数据，对12,344例儿童癌症幸存者进行了深入分析。研究结果明确指出，放疗和遗传易感性是驱动继发肿瘤发生的主要因素，而生活方式因素的影响则微乎其微，这与普通人群中癌症风险模式截然不同。
研究方法与关键变量
这项创新性研究引入了“归因分数”（Attributable Fraction, AF）的概念，旨在量化不同风险因素对继发肿瘤发生概率的贡献。研究纳入了1962年至2012年间诊断的儿童癌症幸存者，并排除了接受造血干细胞移植的患者，以确保结果的纯粹性。研究团队详细评估了以下关键风险因素：
- 治疗暴露： 包括放疗的部位（如颅脑、颈部、胸部）以及化疗药物的累积剂量（如烷化剂、蒽环类）。
- 遗传风险： 基于多基因风险评分（PRS），涵盖泛癌PRS和特定癌种PRS（如乳腺癌、甲状腺癌），以及已知的癌症易感基因的致病性/可能致病性突变。
- 生活方式： 涵盖吸烟、饮酒、肥胖、体力活动和饮食习惯等。
通过多变量分段指数模型和归因分数估算，研究人员得以精确计算各因素的相对风险和实际贡献。
核心发现：治疗与遗传的主导作用
这项研究的发现令人瞩目，颠覆了我们对癌症风险的传统认知：
- 放疗的压倒性贡献： 在脑膜瘤的发生中，放疗的贡献率高达91%，远超化疗（仅8%）。这强调了放疗在特定继发肿瘤风险中的核心地位。
- 遗传因素的显著且不均衡影响： 遗传因素对不同继发肿瘤的贡献度差异巨大，例如对甲状腺癌的贡献高达52%，而对脑膜瘤的贡献仅为1%。这解释了为何即使接受相同治疗，不同幸存者仍可能面临截然不同的继发肿瘤风险。
- 生活方式影响微弱： 整体而言，吸烟、饮酒、肥胖等生活方式因素对儿童癌症幸存者继发肿瘤风险的影响微乎其微（肥胖相关的脑膜瘤除外），这与普通人群中生活方式对癌症风险的显著影响形成鲜明对比。
- 年龄与遗传血统差异： 35岁及以上幸存者中放疗的贡献更高，而欧洲裔幸存者中非黑色素瘤皮肤癌的遗传归因分数更高。
图示：在SJLIFE和CCSS队列儿童癌症幸存者研究中，儿童癌症5年幸存者中暴露于较高水平的癌症治疗（包括放疗和化疗）和遗传风险升高（一般人群多基因风险得分的前66%）导致的SNs（A）和SMNs（B）比例。SN=继发肿瘤。SMNs=继发恶性肿瘤。
图示：在来自SJLIFE和CCSS队列的儿童癌症5年幸存者中，暴露于较高水平的癌症治疗（包括放疗和化疗）和遗传风险升高（普通人群多基因风险得分的前66%）导致的继发性非黑色素瘤皮肤癌、乳腺癌、甲状腺癌、脑膜瘤和肉瘤的比例情况。
对未来癌症诊疗的深远影响
这项研究首次系统性地量化了儿童癌症幸存者继发肿瘤的归因风险，明确了放疗暴露与遗传易感性的主导作用。这一发现为个体化生存照护提供了坚实的数据基础，预示着未来诊疗指南（如COG指南）将更倾向于纳入多基因风险评分（PRS）进行分层管理，从而优化医疗资源分配，对高风险人群优先进行筛查。它强调了在制定精准预防和管理策略时，必须综合考虑患者的治疗史和遗传背景。对于癌症患者及其家庭而言，了解这些风险因素至关重要，有助于他们与医生共同制定更科学、更个性化的长期健康管理方案。
