癌症治疗是医学界面临的重大挑战之一。在与肿瘤抗争的过程中，科学家们不断探索新的治疗策略和靶点。近年来，细胞衰老（Cellular Senescence）——一种细胞周期永久性停滞的状态，在癌症发生发展中的复杂作用引起了广泛关注。理解衰老细胞（Senescent Cells, SNCs）的特性及其与肿瘤的关系，对于开发更有效的抗癌疗法至关重要。
细胞衰老并非简单的细胞死亡，它通常是对潜在致癌应激（如基因损伤、致癌基因激活）的一种防御反应。衰老细胞具有一些独特的标志，例如细胞周期停滞、形态改变、抵抗凋亡、以及分泌一系列生物活性分子，统称为衰老相关分泌表型（SASP）。SASP成分复杂，包括细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶等。
最初，细胞衰老被认为是抑制肿瘤发生的保护机制。然而，越来越多的研究揭示了衰老细胞的“双刃剑”效应：在疾病早期可能抑制肿瘤生长，但长期存在的衰老细胞，特别是其分泌的SASP，反而可能促进肿瘤微环境的炎症反应、免疫抑制、肿瘤细胞的侵袭和转移，甚至导致治疗耐药和肿瘤复发。因此，及时清除或调控衰老细胞，成为提升癌症治疗效果的新方向。
细胞衰老对癌症发展的影响：双刃剑效应
放疗和化疗等传统癌症治疗手段，在杀伤快速增殖的肿瘤细胞的同时，也常常诱导细胞进入衰老状态。衰老细胞对肿瘤发展的影响复杂且矛盾。
一方面，衰老肿瘤细胞的周期停滞限制了其增殖，SASP分泌物能够募集免疫细胞到肿瘤区域，通过促炎作用在一定程度上抑制肿瘤生长。另一方面，随着年龄增长，体内衰老细胞数量增加，而免疫系统清除衰老细胞的能力下降，导致衰老细胞在体内累积。这些累积的衰老细胞及其SASP，反而可能通过多种机制促进肿瘤的发生和发展。
SNCs分泌的SASP是其促进肿瘤发展的关键因素。例如，基质金属蛋白酶（MMPs）可以降解细胞外基质，释放促进肿瘤生长的信号分子；衰老成纤维细胞分泌的SASP可以诱导乳腺癌细胞发生上皮-间充质转化（EMT），增强其侵袭性。此外，SASP还能营造免疫抑制微环境，通过影响NK细胞、CD8+ T细胞等免疫细胞的功能，帮助肿瘤细胞逃避免疫监控。这些证据表明，长期存在的衰老细胞会严重损害现有抗肿瘤药物的疗效。
衰老细胞逃逸：癌症治疗失败与复发的帮凶
尽管SASP具有促肿瘤作用，但更令人担忧的是“衰老逃逸”（Senescence Escape）现象。衰老逃逸是指原本进入衰老状态的肿瘤细胞，在特定条件下重新恢复增殖能力。这被认为是癌症治疗失败、肿瘤复发甚至癌症起源的关键原因之一。
由于大多数癌症治疗（包括许多靶向药和化疗药物）主要针对快速分裂的细胞，处于周期停滞的衰老肿瘤细胞可以暂时逃避杀伤。一旦这些细胞发生衰老逃逸，重新进入细胞周期，它们往往变得更具侵袭性、干细胞样特性和更强的耐药性。
衰老逃逸的机制复杂多样，涉及表观遗传修饰、细胞周期调控蛋白（如p21、RB蛋白）的失活或重新表达、以及代谢途径的改变等。例如，p21蛋白对维持衰老状态至关重要，其下调可能导致细胞周期调节因子重新激活，恢复增殖能力。逃逸衰老的细胞可能依赖特定的信号通路（如BCL-XL/MCL1）生存，这为新的治疗靶点提供了线索。
在形态学上，多倍体（Polyploidy）常与衰老细胞伴随出现。DNA损伤可能导致细胞经历有丝分裂滑移，形成巨大的多倍体细胞，这些细胞可能进入衰老状态。然而，这些多倍体衰老细胞并非终点，它们可能通过“去多倍体化”过程，产生具有高度恶性潜力的子代细胞。这个过程涉及混乱的染色体重排和基因重编程，最终存活下来的细胞往往对基因毒性治疗更具抵抗力。
衰老细胞治疗：协同抗肿瘤的新策略
鉴于衰老细胞在肿瘤中的复杂作用，针对衰老细胞的治疗策略——衰老细胞治疗（Senotherapy）应运而生，并显示出作为协同抗肿瘤疗法的巨大潜力。衰老细胞治疗主要包括两类：
1. Senolytics（衰老细胞清除剂）： 选择性诱导衰老细胞凋亡，将其从体内清除。
2. Senomorphics（衰老细胞调节剂）：主播> 抑制或改变衰老细胞的有害分泌表型（SASP），但不直接杀死细胞。
这些疗法可以通过多种途径发挥作用，不仅直接或间接影响肿瘤细胞，还能改善肿瘤微环境，增强免疫应答，从而提高现有治疗（如化疗、放疗、靶向药、免疫疗法）的疗效，并可能克服耐药性。
一些针对衰老细胞的药物和方法已在研究中：
- Navitoclax (ABT263)： 作为首批衰老细胞清除剂之一，Navitoclax通过激活凋亡途径选择性清除衰老细胞。研究表明，Navitoclax与BRAF抑制剂Vemurafenib联用，可以克服BRAFV600E突变黑色素瘤的耐药性，扩大了Vemurafenib的应用前景。对于这类新型靶向药物，了解其作用机制和获取途径至关重要。患者可以通过海外靶向药代购服务获取所需的药物信息和购买渠道。
- CAR-T细胞疗法： 利用嵌合抗原受体T细胞靶向衰老细胞表面特异性标志物（如uPAR），可以有效清除衰老肿瘤细胞，增强抗肿瘤免疫反应。在肺腺癌小鼠模型中，靶向uPAR的CAR-T细胞治疗显著减少了衰老肿瘤细胞，延长了生存期。
- Rapamycin和Simvastatin： 这些药物属于Senomorphics。雷帕霉素（Rapamycin）通过抑制mTOR信号通路，辛伐他汀（Simvastatin）通过抑制Rho家族GTP酶，都能减少衰老成纤维细胞的SASP分泌，从而抑制其促肿瘤作用。
- Dasatinib和Quercetin： 达沙替尼和槲皮素是另一对知名的衰老细胞清除剂组合。它们被研究用于清除SNCs，减轻放化疗引起的毒副作用，如心脏功能障碍、骨髓抑制和疲劳，并可能预防或延缓癌症复发。例如，它们可以减轻辐射引起的溃疡。
除了直接的抗肿瘤效果，衰老细胞治疗还能减轻放化疗引起的毒副作用，改善患者的生活质量。这为癌症患者提供了新的治疗选择和希望。
展望未来：衰老细胞治疗的潜力
越来越多的研究证据表明，衰老细胞治疗有望成为一种重要的补充疗法，与现有抗肿瘤治疗协同作用，从而提高疗效、减少毒副作用、克服耐药性、抑制肿瘤复发，甚至重塑肿瘤免疫微环境。尽管衰老细胞治疗仍处于相对早期的研究阶段，存在许多待明确的机制和挑战，但其展现出的巨大潜力令人振奋。
随着我们对细胞衰老在癌症中作用的理解不断深入，针对衰老细胞的疗法有望在未来临床实践中造福更多癌症患者。面对复杂的癌症治疗信息和药物选择，患者可以利用AI问诊服务获取初步指导。同时，MedFind网站也提供丰富的药物信息和抗癌资讯，帮助患者更好地了解病情和治疗方案。
参考资料：
1. Senotherapies: A novel strategy for synergistic anti-tumor therapy. Drug Discov Today. 2022 Sep 14;27(11):103365
