甲状腺癌是全球常见的恶性肿瘤，虽然多数类型预后良好，但低分化甲状腺癌（PDTC）和未分化甲状腺癌（ATC）因其高度侵袭性和复杂性，一直是临床治疗的巨大挑战。这类侵袭性甲状腺癌占比较小，但中位生存期短，现有治疗手段有限。为了寻找更有效的治疗方法，深入了解其分子机制至关重要。
近期，一项发表在《Nature Communications》上的重要研究，通过整合基因组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组等多组学数据，对低分化甲状腺癌和未分化甲状腺癌进行了迄今为止规模最大的分子特征解析。这项研究不仅揭示了这类癌症的分子异质性，更提出了基于蛋白质分子分型的精准治疗新策略，为改善患者预后带来了新的希望。
研究核心发现：揭示侵袭性甲状腺癌的分子面貌
研究团队对大量低分化甲状腺癌和未分化甲状腺癌样本进行了深入分析，发现了以下关键分子特征：
1. 高频基因突变图谱
分析显示，TP53（48%）、TERT启动子（36.5%）和BRAF（23%）是低分化/未分化甲状腺癌中发生频率最高的三种基因突变。这些突变均与不良预后显著相关。值得注意的是，BRAF突变在老年患者中更为常见，而NRAS突变在女性患者中频率更高。
2. 蛋白质组和磷酸化蛋白质组特征
通过蛋白质组学分析，研究发现未分化甲状腺癌组织中，细胞周期、核糖体生物合成和先天免疫反应相关的蛋白显著上调。与预后较好的乳头状甲状腺癌（PTC）相比，未分化甲状腺癌在细胞迁移和蛋白质运输通路上的蛋白特异性富集，例如ARF4和ARHGAP9，它们与患者预后负相关。
磷酸化蛋白质组分析进一步揭示了细胞周期在未分化甲状腺癌中的重要性。研究还发现，BRAFV600E突变与EGFR磷酸化水平升高相关，提示其可能通过激活EGFR信号通路促进肿瘤生长。相反，ERBB2 S1054的磷酸化水平在BRAFV600E突变样本中降低，且与患者生存期密切相关。
3. 癌症进展的分子标志
研究通过比较不同病理亚型的蛋白质组差异，识别出与甲状腺癌去分化和间变性转化相关的蛋白质标志物。核糖体生物发生异常在未分化甲状腺癌中显著增加，并与不良预后相关。关键蛋白RRP9被鉴定为核糖体生物发生的关键驱动因素，抑制RRP9能显著抑制肿瘤生长，提示核糖体生物发生是未分化甲状腺癌的潜在脆弱性。
4. 基于蛋白质组的分子分型
研究基于蛋白质组数据将低分化/未分化甲状腺癌分为三种分子亚型：Pro-I、Pro-II和Pro-III。其中Pro-III亚型预后最差，其特征是炎症反应和补体级联反应显著上调，且BRAF和TP53突变率更高。不同亚型表现出不同的激酶活性特征，例如Pro-I中MAPK3 (ERK1) 和MAPK1 (ERK2) 活跃，Pro-II中ATM和ATR过度激活，Pro-III中MARK1、MARK4和MARK3频繁激活。这些发现为亚型特异性靶向治疗提供了依据。
5. 免疫微环境特征与预后
研究还识别出三种免疫亚型，具有不同的临床和预后特征。免疫评分较高的亚型（Cluster2和Cluster3）主要为未分化甲状腺癌患者，预后较差，表现出更高的免疫细胞浸润水平（如CD8+ T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）。转录因子STAT1在预后较差的亚型中显著上调，可能与免疫细胞浸润增加有关。
6. 中性粒细胞功能失调与不良预后
研究发现，未分化甲状腺癌患者中染色体1q区域的扩增与NCF2蛋白表达增加相关。同时，STAT1转录活性的增强促进了C5AR1的表达。NCF2和C5AR1的上调协同触发中性粒细胞趋化和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成，导致未分化甲状腺癌预后更差。中性粒细胞浸润增加与患者总生存期显著负相关。
基于分子分型的精准治疗新策略
这项研究最令人振奋的发现之一是针对最具侵袭性的Pro-III亚型提出了潜在的精准治疗策略。该亚型特征之一是C5AR1表达较高。C5AR1已被证明在某些炎症性疾病中是有效的药物靶点（如avacopan）。研究在小鼠模型中验证了靶向C5AR1（使用avacopan）或联合免疫治疗（抗PD-1抗体）的抗肿瘤效果，结果显示联合治疗显著增强了抗肿瘤活性。这为针对这一特定亚型的治疗提供了有力证据。
总结与展望
这项多组学整合研究首次全面描绘了低分化和未分化甲状腺癌的分子全景图，揭示了其高度的异质性，并提出了基于分子分型的精准治疗新方向。特别是对C5AR1等潜在靶点的发现和验证，为开发下一代靶向药物带来了新希望，有望推动高危甲状腺癌的治疗从传统模式向个体化精准治疗转型。
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