晚期胰腺癌确诊即是广泛转移，面对高频出现的RAS G12D基因突变，除了承受剧烈的化疗毒性，患者还能有什么更好的治疗选择？长久以来，胰腺导管腺癌（PDAC）因恶性程度高、靶向药物匮乏而被冠以“癌王”之称。其中，RAS G12D是胰腺癌中最常见的致癌突变亚型，驱动了大量肿瘤细胞的恶性增殖，但全球范围内尚无针对该突变的特异性靶向药获批上市。如今，这一临床困境迎来了里程碑式的转机——全球III期临床试验RASolute 309正式开启首批患者入组给药，正式向一线化疗标准疗法发起挑战。
双靶向机制：如何攻克“不可成药”的RAS G12D突变？
RAS蛋白在细胞信号通路中扮演着“分子开关”的角色，当其处于激活状态（RAS-ON）时，会持续传递增殖信号诱发恶性肿瘤。过去数十年来，针对RAS靶点的开发屡屡受挫，原因在于其蛋白表面缺乏适合小分子紧密结合的口袋结构。新一代三复合体抑制剂技术的出现，打破了这一僵局。
本项研究采用的双靶向组合由Daraxonrasib与Zoldonrasib构成，二者协同阻断致癌通路：
- Daraxonrasib：一种口服、非共价结合的广谱RAS(ON)多选择性三复合体抑制剂，能够阻断多种激活态RAS变体的信号传递。
- Zoldonrasib：一种具有高度特异性的口服共价RAS(ON) G12D抑制剂，通过与细胞内的亲环素A（Cyclophilin A）结合形成复合体，精准靶向并锁死处于活化状态的RAS G12D致癌突变。
临床前研究证实，将广谱RAS抑制剂与特异性G12D抑制剂联合使用，相较于单药能够产生更深层、更持久的通路协同阻断效应，从而实现对胰腺癌细胞更强劲的抑制与清除。
亮眼早期数据：后线治疗疾病控制率突破90%
在正式进军一线治疗之前，该双靶向方案在早期临床研究（RMC-9805-001）中已经展现出极具说服力的抗肿瘤活性。该试验评估了Zoldonrasib联合Daraxonrasib在既往接受过治疗的晚期RAS G12D突变胰腺癌患者中的有效性与安全性。
| 治疗线别 | 客观缓解率（ORR） | 疾病控制率（DCR） | 中位无进展生存期（PFS） | 中位总生存期（OS） |
|---|---|---|---|---|
| 二线治疗人群 | 50% | 97% | 9.6个月 | 尚未达到（未成熟） |
| 三线及后线人群 | 47% | 90% | 7.6个月 | 10.5个月 |
对于传统化疗耐药后几无有效药物可用的晚期胰腺癌患者，后线靶向治疗达到近50%的客观缓解率和超90%的疾病控制率，在胰腺癌治疗史上极为罕见，这为推进一线无化疗方案提供了坚实的循证依据。
III期RASolute 309研究：一线“无化疗对决传统化疗”
正在开展的RASolute 309（NCT07805954）是一项全球、随机、开放标签的III期确证性临床研究。试验计划招募约400名未经系统治疗的局部晚期不可切除或转移性RAS G12D突变胰腺导管腺癌成人患者。
入组患者将按比例随机分配接受Zoldonrasib联合Daraxonrasib口服靶向治疗，或接受目前全球一线标准化学治疗方案——吉西他滨（健择, Gemcitabine）联合白蛋白结合型紫杉醇（凯素, Nab-paclitaxel）。该试验设立了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双重主要终点，次要终点涵盖客观缓解率、缓解持续时间（DOR）以及患者报告的生活质量改善情况。这标志着RAS靶向治疗首次在全球范围内向晚期胰腺癌的一线化疗金标准发起正面冲击。
药物不良反应与居家应对管理要点
尽管靶向联合方案避免了传统细胞毒化疗带来的骨髓抑制与周围神经毒性，但作为新型信号通路抑制剂，其特异性不良反应仍需规范管理。在前期获批后线适应症的Daraxonrasib单药研究中，约30%的患者出现了3级及以上的严重不良反应。双药联合方案的不良事件谱与单药基本一致，患者及家属在治疗期间应做好以下居家监测：
- 皮疹与皮肤黏膜管理：皮疹和口腔炎发生率较高。日常应保持皮肤清洁湿润，避免日光直射，使用温和不刺激的洗护用品；如发生口腔溃疡，可使用不含酒精的漱口水，避免进食过烫、辛辣刺激性食物。
- 胃肠道反应与腹泻应对：恶心、食欲下降及腹泻较为常见（严重腹泻发生率约3.7%）。家属需记录患者每日排便次数与性状，遵医嘱常备止泻药物，腹泻期间及时补充电解质水，预防脱水及酸碱失衡。
- 发热与感染预警：严重发热与脓毒症虽然发生比例较低（约3%左右），但对恶病质患者具有致命风险。居家应密切监测体温，若体温超过38.5℃或伴随寒战、极度乏力，必须立即就医排查感染。
- 出血与疲劳监测：关注牙龈、鼻腔黏膜或消化道出血迹象，治疗期间定期复查凝血功能与血常规，合理规划作息，避免剧烈体力消耗。
全球前沿药物可及性与患者破局路径
尽管Daraxonrasib已获得美国FDA针对晚期转移性胰腺癌后线治疗的加速批准，并在初治一线人群中被授予突破性疗法认定，但该药及Zoldonrasib目前在中国大陆地区尚未正式上市。对于迫切寻求突破性治疗方案的晚期胰腺癌患者而言，药物的境内外审批时差依然是抗癌路上必须面对的现实屏障。
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【参考文献】
1. Revolution Medicines Begins Treating Patients in Phase 3 RASolute 309 Trial Evaluating RASONQUE (daraxonrasib) Plus Zoldonrasib as First-Line Treatment for Metastatic RAS G12D Pancreatic Cancer. News release. Revolution Medicines, Inc. October 5, 2026.
2. Lee JK, Sivakumar S, Schrock AB, et al. Comprehensive pan-cancer genomic landscape of KRAS altered cancers and real-world outcomes in solid tumors. NPJ Precis Oncol. 2022;6(1):91.
3. Wolpin BM, Wainberg ZA, Hendifar AE, et al. Daraxonrasib, a RAS(ON) multi-selective inhibitor vs chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC): primary and final analysis from the phase 3 RASolute 302 study. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 17):LBA5.
4. Revolution Medicines presents phase 1/2 clinical data for zoldonrasib combination regimens in patients with RAS G12D metastatic pancreatic cancer at ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026. News release. Revolution Medicines. July 2, 2026.
5. ClinicalTrials.gov. A study of daraxonrasib plus zoldonrasib versus gemcitabine and nab-paclitaxel in metastatic RAS G12D pancreatic adenocarcinoma (RASolute 309). Identifier: NCT07805954.
