内分泌治疗耐药且发生ESR1突变后，晚期乳腺癌患者该何去何从？这是无数激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌患者在治疗后期最常面临的残酷难题。既往数据显示，约40%携带ESR1突变的患者对现有单药治疗方案应答有限，甚至在短时间内发生疾病进展。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）伊鲁司群（Imlunestrant）联合阿贝西利（唯择, Abemaciclib），用于治疗接受过至少一线内分泌治疗后进展的HR+/HER2-且伴有ESR1突变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。这一突破性联合疗法打破了耐药困局，为晚期患者带来了跨越性的生存获益。
双重阻断：口服SERD与CDK4/6抑制剂为何能协同增效？
在HR+/HER2-晚期乳腺癌的长期内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂）过程中，癌细胞常通过基因变异寻求逃逸，其中ESR1基因突变是诱发获得性耐药的核心驱动因素之一。ESR1突变会导致雌激素受体呈现持续的配体非依赖性激活，使得传统的芳香化酶抑制剂彻底失效，并降低常规治疗药物的敏感性。
伊鲁司群作为一种高活性的新一代口服SERD，不仅能直接结合并失活异常的雌激素受体，还能促进其降解清除，从源头切断转录信号。而阿贝西利则通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），强力阻断肿瘤细胞由G1期进入S期。两者联合形成了对雌激素受体通路与细胞周期通路的“双重绞杀”，即便在既往使用过CDK4/6抑制剂的患者中，依然能有效逆转耐药、延缓肿瘤进展。此外，临床前及早期临床数据显示，该联合方案兼具优良的中枢神经系统穿透能力，为合并脑转移的棘手患者提供了潜在的疾病控制机会。
EMBER-3研究硬核数据：PFS翻倍，生存获益显著
此次FDA的批准主要基于全球关键III期EMBER-3临床试验（NCT04975308）。该研究共纳入874例既往接受过内分泌治疗（伴或不伴CDK4/6抑制剂）进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，旨在评估伊鲁司群单药、标准内分泌治疗（氟维司群（芙仕得, Fulvestrant）或依西美坦（阿诺新, Exemestane））以及伊鲁司群联合阿贝西利双药方案的疗效与安全性。
| 治疗方案 | 受试人群 | 中位无进展生存期（mPFS） | 疾病进展风险比（HR） | 统计学意义 |
|---|---|---|---|---|
| 伊鲁司群联合阿贝西利 | ESR1突变型晚期乳腺癌 | 11.1个月 | 0.53 | 显著降低进展风险47% |
| 伊鲁司群单药治疗 | ESR1突变型晚期乳腺癌 | 5.5个月 | 对照基准 | 对照组 |
| 伊鲁司群单药治疗 | ESR1突变（更新随访数据） | 5.5个月（vs 标准治疗 3.8个月） | 0.62 | 疗效持久稳定 |
| 伊鲁司群单药治疗（OS数据） | ESR1突变（数值获益） | 34.5个月（vs 标准治疗 23.1个月） | 0.60 | 延长总生存期11.4个月 |
数据显示，在ESR1突变人群中，联合治疗组的中位无进展生存期达到11.1个月，相比单药组的5.5个月实现整整翻倍，疾病进展风险降低了47%（HR=0.53；95% CI，0.35-0.80）。随着随访时间延长至28.5个月，该获益趋势高度稳定。值得注意的是，即便在占样本65%的既往已接受过CDK4/6抑制剂治疗的经治群体中，联合方案依然展现出明确疗效，有力拓宽了临床二次应用CDK4/6抑制剂（Cross-line治疗）的循证依据。
如何应对常见副作用？居家治疗与用药管理指南
双药联合方案在带来高疗效的同时，患者需密切关注相关不良反应。临床研究表明，该联合疗法的整体停药率处于极低水平，毒性谱主要与阿贝西利已知的不良反应一致，整体安全可控。
- 腹泻管理：腹泻是CDK4/6抑制剂最常见的副作用。患者应在出现首次稀便时立即遵医嘱启动止泻药物（如洛哌丁胺），同时大量补充电解质水，避免脱水。日常饮食应遵循少食多餐原则，远离辛辣、油腻及生冷食物。
- 血液学毒性监测：中性粒细胞减少和贫血较为普遍。在开始治疗的前两个月内，建议每两周进行一次全血细胞计数（CBC）检查，后续每月定期监测，必要时在医生指导下进行剂量调整。
- 胃肠道不适与恶心：建议随餐或饭后服药，若出现轻微恶心感，可适当食用苏打饼干或姜茶缓解，严重时可配合止吐药物。
- 疲劳与情绪疏导：保持规律作息与轻度有氧运动（如散步）。家属应给予充分的心理支持，消除患者因更换耐药方案而产生的恐慌情绪。
突破壁垒：前沿抗癌新药的全球可及性展望
随着精准医疗的发展，针对ESR1突变等难治靶点的联合方案已被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南高度推荐并获得FDA正式批准。然而，创新抗癌药物从海外获批到进入中国大陆临床并纳入医保，往往存在一定的上市时差。对于病情进展迅速、亟需调整治疗线位的乳腺癌患者而言，“等待”往往意味着错失最佳干预时机。
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【参考文献】
1. FDA approves imlunestrant in combination with abemaciclib for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer. News release. FDA. September 2026.
2. FDA approves Inluriyo (imlunestrant) in combination with Verzenio (abemaciclib) for adults with ER+, HER2-, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer. News release. Eli Lilly and Company. September 2026.
3. Jhaveri KL, Neven P, Casalnuovo ML, et al. Imlunestrant with or without abemaciclib in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2025;392(12):1189-1202.
4. Jhaveri KL, Neven P, Casalnuovo ML, et al. Imlunestrant with or without abemaciclib in advanced breast cancer: updated efficacy results from the phase III EMBER-3 trial. Ann Oncol. 2026;37(4):532-543.
