HER2阳性胃癌患者在接受一线抗HER2靶向治疗进展后，后续治疗该如何破局？长期以来，二线及后线治疗方案客观缓解率有限，疾病控制时间较短，肿瘤细胞的免疫逃逸更是阻碍长期生存的关键难题。国际知名期刊《自然·医学》（Nature Medicine）公布的ASPEN-06二期临床研究数据，为这一困境带来了全新的联合治疗策略：通过靶向阻断“别吃我”信号分子CD47，协同增强抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），为后线HER2阳性胃及胃食管结合部腺癌患者争取到了更长的疾病缓解期。
双重打击机制：CD47阻断如何破解HER2靶向耐药？
在人体免疫防御体系中，巨噬细胞扮演着“清道夫”的角色。当使用曲妥珠单抗（赫赛汀, Trastuzumab）等靶向药物时，药物的Fc段会激活巨噬细胞吞噬肿瘤细胞。然而，多数实体瘤细胞表面会高表达CD47蛋白，CD47与巨噬细胞表面的SIRPα受体结合后，会发出“别吃我”（Don’t eat me）的强力抑制信号，导致巨噬细胞功能停滞，从而产生靶向治疗耐药。
Evorpacept（研发代号ALX148）是一种经过工程化设计的高亲和力CD47阻断剂。其核心优势在于能够强效阻断CD47-SIRPα通路的抑制信号，同时自身经过改造的非活性Fc段避免了传统CD47抗体易引发红细胞破坏（严重溶血性贫血）的缺陷。在曲妥珠单抗联合抗血管生成药物雷莫芦单抗及紫杉醇（即TRP联合方案）的基础上加用Evorpacept，能够解除免疫刹车，促使巨噬细胞精准扑杀HER2阳性胃癌细胞。
ASPEN-06研究数据解读：特定亚群实现超长生存获益
ASPEN-06研究评估了Evorpacept联合TRP方案对比单纯TRP方案在既往接受过抗HER2治疗的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部癌患者中的疗效。根据中位随访数据，在新鲜活检确认HER2阳性及高表达CD47的患者群体中，联合治疗展现出了显著的生存延长优势。
| 疗效评估指标 | 全意向治疗人群（ITT）：Evorpacept+TRP | 新鲜活检HER2阳性亚群：Evorpacept+TRP | 新鲜活检HER2+/CD47高表达亚群：Evorpacept+TRP | 新鲜活检HER2+/CD47高表达亚群：TRP对照组 |
|---|---|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 40.3% | 54.8% | 63.6% | 23.1% |
| 中位缓解持续时间（DOR） | 15.7个月 | 15.7个月 | 25.5个月 | 8.4个月 |
| 中位无进展生存期（PFS） | 7.5个月 | 9.0个月 | 19.5个月 | 7.0个月 |
从数据中可以看出，在经过生物标志物筛选的优质人群中（HER2持续阳性且CD47高表达），加用Evorpacept将中位PFS从7.0个月大幅跃升至19.5个月，中位DOR更是达到了25.5个月。这一结果表明，精准筛选耐药后的肿瘤分子特征，是实现靶向免疫协同获益的关键前提。
不可忽视的生物标志物：精准复检HER2与CD47的重要性
研究深入分析发现，若患者在经历前序抗HER2治疗后，肿瘤细胞HER2表达丢失，则无法从Evorpacept联合治疗中获益。此外，CD47高表达（定义为≥5%肿瘤细胞CD47免疫组化3+染色）是预测治疗获益的强效生物标志物。相反，在单纯接受TRP方案治疗的患者中，CD47高表达往往提示更短的PFS和总生存期，属于预后不良因素。因此，临床在制定后线方案前，强烈建议患者通过新鲜组织活检或外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）重新检测HER2状态与CD47表达，避免盲目用药。
不良反应谱与居家护理指导
在ASPEN-06研究中，联合治疗组3级及以上治疗期不良事件（TEAE）发生率为90.5%，略高于对照组的79.4%。患者在接受此类联合方案期间，应重点关注以下常见不良反应并做好居家监测：
- 骨髓抑制（中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少）：化疗与免疫联合治疗易加重血液学毒性。居家期间应规律复查血常规，一旦出现发热（体温≥38.0℃）或乏力加剧，需高度警惕中性粒细胞缺乏伴发热，应立即前往医院就诊。
- 消化道症状（腹泻）：需保持清淡饮食，避免生冷、油腻及刺激性食物。轻中度腹泻可遵医嘱使用蒙脱石散或洛哌丁胺，并及时补充口服补液盐，防止电解质紊乱与脱水。
- 营养支持与心理调节：胃癌术后或晚期患者胃肠吸收功能受损，家属应协助患者采取少食多餐原则，优先补充优质蛋白质（如鱼肉、蛋白粉）。面临耐药转折期，患者常伴有焦虑情绪，家属应给予正向心理支持，必要时寻求专业肿瘤心理疏导。
前沿抗癌药可及性与全球就医支持
目前，Evorpacept尚未在中国大陆或美国获得正式上市批准，研发药企暂未推进该药在胃癌适应症的美国三期注册试验，而转向寻求外部合作开发，并在乳腺癌等适应症开展后续探索。对于国内面临多线耐药、常规方案疗效不佳的HER2阳性晚期胃癌患者而言，获取全球前沿创新药、参与国际临床试验或寻找同靶点前沿疗法往往面临巨大的信息门槛与渠道壁垒。
打破医疗信息时差，为肿瘤患者搭建生命的桥梁是MedFind的核心使命。MedFind平台汇聚全球前沿抗癌药物资讯与国际权威诊疗指南，通过先进的AI辅助问诊系统，帮助患者精准解读基因检测报告与后线治疗策略。对于急需海外前沿靶向药物的重症家庭，MedFind提供规范合规的跨境直邮咨询与全流程用药指导，协助患者家属在与时间赛跑的抗癌之路上，安全、高效地获取全球创新治疗机遇。
【参考文献】
1. ALX Oncology Announces Nature Medicine Publication of ASPEN-06 Phase 2 Clinical Data Demonstrating Strong Responses and Durable Clinical Benefit with Evorpacept in HER2-Positive Gastric Cancer. News release. ALX Oncology. September 28, 2026.
2. Shitara K, Wainberg Z, Tabernero J, et al. Evorpacept plus trastuzumab, ramucirumab and paclitaxel in HER2-positive gastric cancer: a randomized phase 2 trial. Nat Med. Published September 24, 2026. doi:10.1038/s41591-026-04700-3.
