多线复发难治、既往多种药物全部耐药的多发性骨髓瘤患者，下一步究竟该如何选择？在经历蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38单抗的“三重打击”后，许多患者陷入无药可用的窘境；即便接受了单靶点CAR-T细胞治疗，也常因靶抗原丢失而面临复发风险。在第23届国际骨髓瘤学会（IMS）年会上公布的一项1期临床试验数据显示，新型双靶向CAR-T细胞疗法BMS-986453在重度经治的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中展现出惊人的抗肿瘤活性与可控的安全性，为打破耐药僵局带来了全新希望。
双靶点机制：为何同时瞄准BCMA与GPRC5D？
B细胞成熟抗原（BCMA）和G蛋白偶联受体C家族5组成员D（GPRC5D）是多发性骨髓瘤细胞表面高度表达且已被临床验证的理想靶点。然而，传统的单一靶点CAR-T疗法常遭遇“抗原逃逸”难题——骨髓瘤细胞具有极强的异质性，治疗过程中肿瘤细胞可能通过下调或丢失单一抗原表达，导致疗效丧失和疾病复发。
BMS-986453采用了双靶向自体嵌合抗原受体T细胞技术，使单个T细胞能够同时识别并结合BCMA与GPRC5D两种抗原。这种双重打击机制显著提高了肿瘤清除效率，有效防止单抗原突变导致的免疫逃逸，从而促使患者获得更深层、更持久的疾病缓解。
深度疗效突破：100%客观缓解率与微小残留病转阴
该项多中心、开放标签的剂量递增研究评估了BMS-986453在四个剂量水平（25×10⁶、75×10⁶、150×10⁶和300×10⁶ CAR T细胞）下的安全性与初步疗效。受试患者既往接受过中位4线治疗，50%的患者为三药难治，16%为五药难治，且60%的患者曾接受过BCMA靶向治疗，属于临床极度难治的人群。
在接受75×10⁶或150×10⁶剂量治疗且既往未接受过BCMA或GPRC5D靶向治疗的16名患者中，临床数据呈现出前所未有的突破：
| 疗效评估指标 | 临床数据表现（N=16） | 临床意义解析 |
|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 100% | 所有接受评估的初治靶点患者均达到肿瘤缩小或消除 |
| 非常好的部分缓解（VGPR）或更好 | 100% | 肿瘤负荷大幅下降90%以上，深层疗效显著 |
| 完全缓解率（CR） | 88%（14/16） | 绝大多数患者体内检测不到活动性骨髓瘤细胞 |
| 微小残留病（MRD）阴性率 | 100%（10⁻⁵检测阈值） | 通过流式细胞术未发现残留肿瘤细胞，预示长期无进展生存潜力 |
药代动力学分析显示，75×10⁶和150×10⁶剂量的扩增曲线相似，均表现出较高的峰值浓度和显著优于25×10⁶剂量的体内总暴露量，为持续杀伤肿瘤提供了充足的细胞活性支持。
不良反应谱：如何识别与科学应对常见副作用？
CAR-T治疗虽然疗效强劲，但其伴随的免疫毒性和血液学毒性需要严格监控和积极干预。研究显示，BMS-986453的耐受性良好，绝大多数不良事件处于预期且可控范围内：
- 血液学毒性：3/4级治疗期不良事件发生率为98%，主要表现为中性粒细胞减少症（88%）、血小板减少症（48%）和白细胞减少症（36%）。患者在回输后应严格做好个人防护，避免出入人群密集场所，定期监测血常规，并在医生指导下使用升白针或成分输血。
- 细胞因子释放综合征（CRS）：发生率为78%，绝大多数为轻度低级别反应，3级及以上CRS发生率仅为3%。CRS中位发作时间为回输后第3天（范围1-13天），中位缓解时间为2.5天。需要警惕的是，300×10⁶极高剂量组曾发生1例与药物相关的5级CRS致死事件，提示剂量控制的重要性。
- 免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）：发生率极低，仅为3%，显著低于传统部分CAR-T产品。
- 靶向靶外效应（GPRC5D相关）：由于GPRC5D在皮肤、口腔黏膜及指甲部位微量表达，50%的患者出现了相关皮肤、口腔及指甲不良反应，但3/4级事件发生率仅为3%。居家护理建议保持皮肤湿润温和、避免辛辣刺激饮食、使用软毛牙刷，并注意修剪指甲避免损伤。
前沿药物可及性与患者破局策略
目前，BMS-986453正处于全球1期临床研究阶段，并正在扩展至接受过1至3线既往治疗的早期患者队列。虽然该药物尚未在中国大陆正式获批上市，但其优异的早期数据为多线耐药患者指明了下一代免疫治疗的方向。
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【参考文献】
1. Hansen DK, Mailankody S, Sidana S, et al. BMS-986453, a dual-targeting BCMA × GPRC5D autologous chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: initial results from a phase 1 trial. Presented at: 23rd International Myeloma Society Annual Meeting; September 23-26, 2026; Glasgow, Scotland. Abstract OA-10.
2. A study to assess BMS-986453 in participants with relapsed and/or refractory multiple myeloma. ClinicalTrials.gov. Updated March 18, 2026. Accessed September 29, 2026. https://tinyurl.com/zwv63f6v
