面对恶性程度极高且极易发生肝转移的葡萄膜黑色素瘤，一旦进入晚期，患者往往陷入“常规免疫检查点抑制剂响应率极低”的困境。这种经典的“冷肿瘤”真的无药可救吗？最新公布的临床II期研究打破了这一僵局：通过提取并扩增具有肿瘤反应性的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），结合前沿的UMIS（葡萄膜黑色素瘤免疫基因组评分）生物标志物进行精准筛查，转移性葡萄膜黑色素瘤的客观缓解率（ORR）大幅提升，部分患者实现了超过5年的长期生存。
什么是TIL疗法与UMIS标志物？
葡萄膜黑色素瘤长期以来被视为对免疫疗法天然耐药的癌种，其肿瘤突变负荷（TMB）普遍较低，传统PD-1抑制剂单药治疗的有效率往往不足5%。然而，研究人员发现，即使在高度耐药的肿瘤组织内部，依然潜伏着能够特异性识别癌细胞的“特种兵”——肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。
TIL疗法通过手术切除患者的部分肿瘤组织，在体外高技术实验室中分离出这些浸润淋巴细胞，利用细胞因子进行数十亿倍的大规模扩增与功能激活，随后回输至经过清淋预处理的患者体内，对全身癌细胞发起靶向清除。
以往该疗法面临的痛点在于“盲选”：手术切除肿瘤后制备的TIL细胞可能缺乏抗肿瘤活性。为此，匹兹堡大学UPMC Hillman癌症中心研发了UMIS标志物。这是一种在手术取样前通过穿刺活检评估的转录组学评分，能够提前预测肿瘤组织内是否富集具备杀伤活性的T细胞，真正实现细胞治疗的精准画像。
临床数据解读：反应性TIL与UMIS展现强效抗肿瘤活性
在代号为NCT03467516的单中心II期临床试验中，研究人员对入组的转移性葡萄膜黑色素瘤患者进行了长期随访，中位随访时间达5.7年。数据证实，细胞产品的杀伤活性是决定治疗成败的核心关键。
| 分析队列与分型 | 患者人数（n） | 客观缓解率（ORR） | 中位缓解持续时间（mDOR） | P值 |
|---|---|---|---|---|
| NCT03467516 肿瘤反应性TIL | 19 | 37% | 17.3个月 | P = .026 |
| NCT03467516 非反应性TIL | 12 | 0% | – | |
| 汇总队列（含NCI队列）反应性TIL | 28 | 43% | 未达到/长期维持 | P = .0005 |
| 汇总队列 非反应性TIL | 20 | 0% | – | |
| 汇总队列 高UMIS评分组 | 25 | 44% | 深度缓解 | P = .004 |
| 汇总队列 低UMIS评分组 | 26 | 8% | – |
在预测能力方面，UMIS标志物预测细胞活性的受试者工作特征曲线下面积（AUC）达到了0.85，而常规临床使用的肿瘤突变负荷（TMB）AUC仅为0.51。这表明UMIS能够极为灵敏地锁定潜在受益人群，避免患者经历无效的侵入性手术。
不适合TIL疗法的患者，还有哪些新药选择？
如果UMIS评分偏低，或者患者肿瘤负荷不符合TIL制备条件，临床上正在快速探索多条替代管线：
- TCR-T细胞疗法：通过基因工程改造患者外周血T细胞，使其表达能够识别特定肿瘤抗原的受体，在早期临床试验中已展现出一定的肿瘤缩小效果。
- 双特异性分子（Bispecifics）：作为连接肿瘤细胞与机体免疫细胞的桥梁分子，一端结合肿瘤抗原，另一端激活并召集自身免疫细胞实施定点清除。
- 动态免疫微环境重塑：研究人员指出，UMIS并非静态指标，未来可通过前置治疗诱导“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，为二次活检和TIL疗法创造机会。
TIL治疗期间的居家管理与不良反应应对
TIL疗法属于高强度的个体化免疫细胞治疗，治疗周期通常包括清淋化疗、细胞回输以及高剂量白介素-2（IL-2）辅助支持。患者及家属在治疗及康复期需重点关注以下方面：
- 毛细血管渗漏与低血压监测：IL-2支持期间易发生液体潴留或血压波动，出院早期应每日定时监测血压、脉搏及体重变化，出现明显下肢水肿或呼吸急促需即刻就医。
- 骨髓抑制与感染预防：清淋化疗后中性粒细胞偏低，居家期间需保证严格的饮食卫生，避免食用生冷食物，居家环境保持通风并定期消毒，出现发热（体温≥38.0℃）切勿拖延。
- 高蛋白与抗炎营养支持：在机体免疫重建阶段，建议采取少食多餐策略，增加优质蛋白质（如鱼肉、去皮禽肉、蛋类及乳清蛋白）摄入，为组织修复提供必要底物。
- 心理支持与长程随访：细胞治疗后的影像学评估应严格遵循免疫疗法评价标准，部分患者可能出现假性进展或缓慢起效，家属应协助患者保持平稳心态。
全球前沿药物可及性与MedFind支持
目前，TIL疗法及新型双特异性分子多处于国际领先医学中心的关键研发或海外加速获批阶段。国内大部分葡萄膜黑色素瘤患者在面临肝转移等进展时，常遭遇前沿靶向药与细胞治疗方案的可及性门槛、海外临床试验准入困难以及用药信息脱节等痛点。
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【参考文献】
Leonard-Murali S, Bhaskarla C, Yadav GS, et al. Phase 2 trial of TIL therapy for metastatic uveal melanoma: evaluation of T-cell potency and an in-situ precision biomarker. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):2512. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.2512
Leonard-Murali S, Bhaskarla C, Yadav GS, et al. Uveal melanoma immunogenomics predict immunotherapy resistance and susceptibility. Nat Commun. 2024;15(1):2863. doi:10.1038/s41467-024-46906-4
