免疫检查点抑制剂耐药了怎么办？传统的PD-1/PD-L1抗体主要通过“松开刹车”来激活免疫系统，但对于许多处于“免疫荒漠”或严重耐药的晚期肿瘤患者而言，单纯松开刹车往往不足以驱动强效的抗肿瘤反应。此时，主动“踩下油门”的激动性双特异性抗体（Agonistic Bispecific Antibodies）正逐渐成为下一代肿瘤免疫疗法的核心突破口。与传统单抗容易引起严重全身毒性不同，激动性双抗利用肿瘤微环境特异性结合，精准激活局部的免疫共刺激分子或死亡受体，在提高杀伤疗效的同时极大拓宽了治疗安全窗口。
什么是激动性双特异性抗体？“踩油门”与“松刹车”的完美结合
传统的单克隆抗体或阻断型双抗主要用于切断肿瘤的免疫逃逸信号，而激动性双特异性抗体则通过同时结合两种不同的细胞表面抗原，主动诱导受体聚集并触发下游关键信号级联反应。以往针对CD40、4-1BB等靶点的单特异性激动剂，常常因为全身性非特异激活而导致严重的肝毒性或细胞因子释放综合征（CRS）。而新一代激动性双抗设计了“条件激活”机制，只有在接触到肿瘤相关抗原（如CEA、MSLN、HER2、EGFR等）或特定免疫检查点（如PD-L1）时，才会精准开启共刺激信号，从而在空间上严格限制毒性。
靶向CD40双特异性抗体：重塑肿瘤免疫微环境
CD40属于肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF），广泛表达于树突状细胞、B细胞和巨噬细胞。激动CD40能够显著增强抗原呈递功能，并将促癌的M2型巨噬细胞重编程为抗癌杀伤表型。
图：CD40激动性双特异性抗体在肿瘤微环境中的激活机制
- ABBV-428（CD40 × MSLN）：靶向间皮素（MSLN）与CD40。在1期临床试验（NCT02955251）中，推荐2期剂量定为3.6 mg/kg，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。在25例晚期卵巢癌与间皮瘤患者中，疾病稳定（SD）率达36%。
- RO7300490（CD40 × FAP）：靶向肿瘤基质成纤维细胞活化蛋白α（FAP）。在1期研究（NCT04857138）纳入的29例晚期实体瘤患者中，未见剂量限制性毒性，26例可评估患者中14例达到疾病稳定。
- GEN1042（CD40 × CD137）：双重激动CD40和4-1BB。在1/2期试验（NCT04083599）中，50例可评估患者观察到2例部分缓解（PR），推荐扩增剂量为100 mg Q3W。
靶向CD137（4-1BB）：强效驱动CD8+ T细胞杀伤力
CD137是促进细胞毒性CD8+ T细胞和NK细胞扩增与存活的核心受体。早期单抗因严重肝毒性受阻，新一代双抗则通过肿瘤抗原依赖的方式重获新生。
图：条件性CD137激动剂在肿瘤局部的活化途径
- Cinrebafusp alfa（PRS-343, HER2 × CD137）：首个进入临床的肿瘤定位CD137双抗。在1期试验（NCT03330561）活性剂量组中，客观缓解率（ORR）为12.5%，疾病控制率（DCR）达52.5%，目前正联合雷莫西尤单抗与紫杉醇推进HER2阳性胃癌2期临床。
- MCLA-145（PD-L1 × CD137）：二价双特异性抗体。在1期试验（NCT03922204）中，单药组52例患者观察到5例PR，DCR为37%；联合治疗组19例患者DCR达到68%。
- ATG-101 与 AP203：均采用四价抗体设计，严格依赖PD-L1交联激活CD137，大幅降低了全身细胞因子风暴风险。
靶向OX40、CD27与CD28：多靶点协同逆转T细胞耗竭
除了CD40与4-1BB外，其他共刺激受体的激动型双抗同样展现出强劲的临床潜力。
图：PD-L1/OX40双特异性抗体桥接肿瘤与T细胞
OX40（CD134）与CD27：四价PD-L1×OX40双抗及FS120（CD137×OX40）通过双共刺激增强外周T细胞活化；CDX-527（PD-L1×CD27）在1期临床（NCT04440943）中表现出优异耐受性。
图：CDX-527双靶向机制
图：CD28双特异性抗体活化T细胞突触
CD28激动剂突破难治性肿瘤：
- RO7443904（CD19 × CD28）：联合格菲妥单抗（高罗华, Glofitamab）在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1期试验中，侵袭性淋巴瘤患者的ORR达64%（完全缓解率CR为39%），滤泡性淋巴瘤患者ORR与CR均高达90%。
- REGN7075（EGFR × CD28）：联合西米普利单抗在微卫星稳定型（MSS）结直肠癌中实现突破，在无肝转移患者亚组中ORR达20%，DCR达80%。
图：XmAb23104（PD-1 × ICOS）双功能设计
靶向死亡受体与生长因子：诱导肿瘤凋亡与代谢重塑
图：DR5激动性双抗诱导肿瘤凋亡示意图
除了免疫共刺激分子，DR5（TRAILR2）死亡受体也是重要方向。四价双抗BI 905711（CDH17 × DR5）在胃肠道肿瘤中诱导肿瘤特异性凋亡，联合FOLFIRI和贝伐珠单抗治疗结直肠癌的DCR高达91.7%。而在代谢领域，模拟FGF21的BFKB8488A（FGFR1 × KLB）双抗在2型糖尿病与脂肪肝试验中有效改善了肝脏脂肪沉积与血脂代谢。
图：BFKB8488A调节代谢通路的分子机制
核心激动性双特异性抗体研发管线对比
| 药物代号 | 靶点组合 | 主要适应症 | 临床阶段 | 核心疗效/安全性特征 |
|---|---|---|---|---|
| ABBV-428 | CD40 × MSLN | 间皮瘤、卵巢癌 | 1期 | DCR 36%（推荐剂量），无DLT |
| GEN1042 | CD40 × CD137 | 晚期实体瘤 | 1/2期 | 出现部分缓解，依赖双靶点同时交联 |
| Cinrebafusp alfa | HER2 × CD137 | HER2+胃癌/实体瘤 | 1/2期 | 单药ORR 12.5%，DCR 52.5% |
| MCLA-145 | PD-L1 × CD137 | 晚期实体瘤 | 1期 | 联合组DCR 68%，PD-L1依赖性激活 |
| RO7443904 | CD19 × CD28 | B细胞非霍奇金淋巴瘤 | 1期 | 联合格菲妥单抗侵袭性淋巴瘤ORR 64% |
| REGN7075 | EGFR × CD28 | MSS型结直肠癌等 | 1/2期 | 无肝转移MSS结直肠癌ORR 20% |
| BI 905711 | CDH17 × DR5 | 胃肠道恶性肿瘤 | 1期 | 联合化疗组DCR达91.7% |
患者常见不良反应与居家应对指南
- 细胞因子释放综合征（CRS）与发热：双抗激活T细胞后易诱发发热、乏力。用药后前几日应每日监测体温与血压，出现发热应及时遵医嘱使用解热镇痛药或抗IL-6受体抗体。
- 转氨酶升高与肝功能监测：部分共刺激激动剂存在潜在肝脏免疫浸润，治疗期间应每2-3周定期复查ALT、AST及胆红素水平，避免自行服用肝毒性保健品。
- 输液相关反应与疲劳：输液过程中如出现胸闷、皮疹或恶心，需立即告知护士调节滴速并予以抗过敏预处理。居家期间保证高蛋白营养摄入与规律作息。
前沿药物可及性与专业协助
激动性双特异性抗体代表了肿瘤免疫治疗的最新进化方向，为众多面临传统PD-1耐药、微卫星稳定型肠癌或复发难治淋巴瘤的患者带来了全新生机。然而，目前多数激动性双抗仍处于国际多中心临床试验阶段，全球药物获批与临床试验准入存在信息差与地域门槛。
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【参考文献】
Agonistic bispecific antibodies: an emerging frontier in antibody therapeutics. J Transl Med. 2026 Jul 23;24(1):958.
