肿瘤免疫治疗耐药、对免疫“冷肿瘤”疗效微弱怎么办？对于许多实体瘤（如三阴性乳腺癌等）患者而言，由于肿瘤微环境内免疫细胞浸润匮乏、免疫抑制严重，免疫检查点抑制剂等前沿药物往往难以发挥理想效果。近期，国际顶级学术期刊《Biomaterials》发表了一项由南京医科大学第一附属医院联合南京大学团队完成的突破性研究，通过构建超声响应的级联纳米酶（FeCo-MoS₂），精准诱导肿瘤细胞“焦亡”，成功将“冷肿瘤”逆转为“热肿瘤”，为破解实体瘤耐药与转移提供了全新的转化医学范式。
超声级联纳米酶诱导肿瘤焦亡与系统性免疫激活机制
FeCo-MoS₂声敏剂-纳米酶杂化体系的构建与功能示意
什么是细胞焦亡？为何能激活全身抗肿瘤免疫？
传统的肿瘤细胞死亡形式多为细胞凋亡（Apoptosis），这种死亡方式相对“安静”，往往不会引发强烈的机体免疫反应。而细胞焦亡（Pyroptosis）是一种具有高度促炎特性的程序性细胞死亡方式。当细胞内的caspase-1等通路被激活后，会剪切执行蛋白GSDMD，导致肿瘤细胞膜迅速穿孔破裂，向外释放大量促炎细胞因子（如IL-1β、IL-18）以及损伤相关分子模式（DAMPs）。
这种强烈的促炎微环境能够迅速警醒机体的免疫监视系统，有效召集并激活树突状细胞（DCs）和CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞，从而将原本缺乏免疫细胞浸润的“冷肿瘤”彻底转化为对免疫治疗高度敏感的“热肿瘤”。
FeCo-MoS₂材料的高分辨电镜与元素分布表征
超声级联纳米酶：如何打破肿瘤氧化还原平衡？
虽然声动力治疗（SDT）具有组织穿透力深的天然优势，但传统声敏剂（如二氧化钛TiO₂）电荷分离效率较低、产生的活性氧（ROS）极其有限，难以触发强烈的焦亡反应。为此，科研团队利用铁（Fe）和钴（Co）对二硫化钼（MoS₂）进行共掺杂改造，构建出高催化活性的纳米花结构（FeCo-MoS₂）。
超声刺激显著放大纳米酶的多重类酶催化效应
在超声（US）的精准激发下，该系统展现出四重级联酶学活性：
- 类过氧化氢酶（CAT）与类过氧化物酶（POD）活性：高效将肿瘤内部蓄积的过氧化氢（H₂O₂）转化为羟基自由基（·OH）和氧气（O₂），超声联合组产氧量达到对照组的1.73倍，有效克服肿瘤微环境缺氧；
- 类氧化酶（OXD）活性：利用分子氧持续生成超氧阴离子（O₂⁻）；
- 类谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性：在肿瘤酸性环境（pH 4.5）下，对肿瘤抗氧化保护伞“谷胱甘肽（GSH）”的消耗率超过90%。
纳米酶联合超声引起剧烈氧化应激并导致肿瘤细胞大面积死亡
这种“一边狂飙生成ROS、一边彻底摧毁GSH防御”的双重机制，使肿瘤细胞内部氧化还原稳态彻底失衡，诱发强烈的线粒体氧化损伤与电位骤降（膜电位下降达4.9倍），直接启动焦亡级联反应。
细胞肿胀破裂与caspase-1/GSDMD焦亡通路的分子生物学验证
体内实验验证：原发灶控制、远端抑制与防转移三重获益
在极具侵袭性的三阴性乳腺癌4T1双侧荷瘤小鼠模型中，研究人员系统评估了该策略的体内疗效与免疫重塑能力：
焦亡介导的抗原暴露使成熟树突状细胞比例飙升至57.8%
原发灶与远端转移灶同步显著缩小，肺部转移结节几乎完全清除
| 评估维度 | 常规对照处理 | 超声联合FeCo-MoS₂纳米酶治疗 |
|---|---|---|
| 树突状细胞（DC）成熟率 | 1.52% | 57.8%（促进抗原呈递） |
| 引流淋巴结成熟DC比例 | 极低水平 | 35.4% |
| 脾脏CD8⁺ T细胞比例 | 基础浸润 | 28.4% |
| 记忆T细胞（CD8⁺CD44⁺CD62L⁺） | 微弱 | 15.2%（具备长效抗复发潜力） |
| 原发肿瘤与远端病灶 | 快速进展失控 | 双侧肿瘤均显著退缩 |
| 肺部微转移病灶 | 广泛转移浸润 | 几乎完全消失 |
体内系统性抗肿瘤免疫应答激活与长效免疫记忆形成
深部实体瘤治疗的新曙光与患者启示
对于面对晚期耐药、转移风险高的肿瘤患者，该项研究带来了极为关键的临床启示：
- 无创穿透深部病灶：超声波具有优秀的深层组织穿透力，结合靶向富集的纳米药物，能够精准靶向体内深部脏器的实体恶性肿瘤；
- 克服传统耐药瓶颈：通过重塑氧化还原微环境激活细胞焦亡，绕过了传统化疗或靶向药常见的凋亡耐药通路；
- 兼顾局部治疗与全身防线：局部物理催化释放的强免疫信号，能诱导产生“远隔效应（Abscopal Effect）”，为阻断术后复发和远处器官转移建立了长效的免疫防护墙。
从前沿实验室研发到临床转化虽需时间，但精准医疗与多学科交叉疗法正在加速重塑肿瘤治疗格局。当面对耐药与标准治疗进展时，患者及家属不应放弃希望。关注全球前沿医学突破、积极获取权威诊疗建议，将为战胜肿瘤争取更多生机。
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【参考文献】
Xu J, Zhang J, Hu Y, et al. Ultrasound-Induced Cascade Nanozyme Catalysis for Enhanced Tumor Cell Pyroptosis and Systemic Anti-Tumor Immunity. Biomaterials, 2026.
