引言：探索食管鳞癌的分子驱动力
了解外部环境刺激（如热食、烟草、化学物质）如何影响癌症发展的复杂分子网络，对于癌症的早期预防至关重要。食管鳞状细胞癌（ESCC）通常被认为与这些外部刺激密切相关，其发展是一个从增生、异型增生到原位癌、浸润性癌的逐步演变过程。然而，在持续的外部刺激下，调控ESCC从正常上皮向肿瘤转变的具体分子机制，仍有许多未解之谜。
核心发现：p38与ERK1/2在ESCC进展中协同激活
近期发表于《Nature Communications》的一项研究，深入探讨了这一问题。研究人员发现，在食管鳞状细胞癌（ESCC）的进展过程中，p38和ERK1/2这两种关键信号分子的激活水平呈现出显著的正相关性。
机制解析：p38介导的ACSL4磷酸化驱动下游信号
该研究进一步揭示了其背后的分子机制：p38蛋白激酶能够在T679位点磷酸化ACSL4（长链酰基辅酶A合成酶4）。这种磷酸化显著增强了ACSL4的酶活性，导致细胞内肉豆蔻酰辅酶A（C14:0CoA）的生成量增加。
增加的C14:0CoA随后促进了另一种关键蛋白Src的肉豆蔻酰化修饰，进而激活了下游的ERK信号通路。这项研究部分阐明了ACSL4在介导应激诱导信号通路中的关键作用，该通路激活了细胞内的生长级联反应，最终促进了肿瘤的发生。
细胞应激：连接外部刺激与肿瘤生长的桥梁
暴露于有害的外部刺激通常会引发细胞应激反应。细胞通过多种机制（如DNA损伤修复、未折叠蛋白反应、氧化应激反应等）来适应压力，维持稳态。然而，长期的、持续的外部刺激可能导致这些应激反应失调，反而促进疾病发展。例如，紫外线、化学物质等刺激不仅激活p38等应激通路，也可能通过复杂的信号串扰激活ERK等生长通路。这项研究精准地描绘了细胞应激信号（p38）如何通过调控脂质代谢（ACSL4）来激活生长信号（Src/ERK），从而促进食管鳞状细胞癌的生长。
ACSL4：脂质代谢重编程中的关键角色
代谢重编程是癌症的重要特征之一。异常的脂肪酸代谢在多种癌症中普遍存在。ACSL4作为催化长链脂肪酸活化的关键酶，在多种癌症（如卵巢癌、肝癌、结直肠癌等）中高表达，并与不良预后相关。虽然ACSL4在某些情况下可能通过诱导铁死亡抑制肿瘤，但这项研究揭示了它在应激条件下促进ESCC生长的另一面，即通过重编程脂肪酸代谢来参与应激诱导的生长信号。
研究意义与展望：潜在的治疗新靶点
先前已有研究观察到p-p38和p-ERK在应激条件下会同时上调，但具体的连接机制并不清晰。这项研究明确了p38通过磷酸化ACSL4激活ERK1/2的正相关性及其分子通路。研究人员确定了p38通过在T679位点磷酸化ACSL4，导致C14:0CoA产生增加，并以此作为Src肉豆蔻酰化的底物，最终激活ERK1/2通路，促进了ESCC的发展。
这些发现不仅加深了我们对外部刺激如何通过激活应激途径和脂质代谢介导的生长途径来促进肿瘤发生的理解，也为食管鳞状细胞癌的治疗提供了潜在的新靶点，例如针对p38、ACSL4或Src的抑制剂。对于关注食管癌治疗进展和寻求有效抗癌药的患者而言，理解这些前沿的临床研究成果至关重要。MedFind平台持续关注全球抗癌研究动态，提供最新的抗癌资讯和药物信息，并为患者提供便捷的海外靶向药和仿制药代购渠道。如果您对特定药物或治疗方案有疑问，也可以尝试我们的AI问诊服务获取初步建议。
图1 ACSL4 p38磷酸化通过Src/ERK通路促进Src肉豆蔻酰化和ESCC进展的模型 (示意图)
信息来源：Nature Communications (仅供信息参考，不构成医学建议)
